tris(pentane-2,4-dionato)iron(III)

Basic toxicokinetics

Administrative data

Endpoint:

basic toxicokinetics in vivo

Type of information:

read-across based on grouping of substances (category approach)

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 1998

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Data source

Reference

Reference 1

Reference Type:

publication

Title:

Acute Intravenous and Inhalation Pharmacokinetics of 2,4-Pentanedione in the Fischer 344 Rat.

Author:

Stephen W. Frantz, Bryan Ballantyne, Hon-Wing Leung

Year:

1998

Bibliographic source:

Toxicology and Industrial Health. 14(3):413-28.

Reference 2

Reference Type:

publication

Title:

2,4-Pentanedione. CAS N°: 123-54-6

Author:

OECD Organisation for Economic Co-operation and Development

Year:

2001

Bibliographic source:

SIDS Initial Assessment Report for SIAM 13 (Paris, France, in June) United Nations Environment Programme (UNEP) Publications, Nairobi, Kenya. 82 p. URL https://hpvchemicals.oecd.org/ui/handler.axd?id=AF8877C9-8DFB-45E0-8188-492EBA68CDAE

Materials and methods

Objective of study:

toxicokinetics

Test guideline

Qualifier:

equivalent or similar to guideline

Guideline:

other: Voir la section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

Cette étude consiste en deux sous-études sur la toxicocinétique de l'acétylacétone: une étude par injection intraveineuse et une étude par inhalation

Étude intraveineuse:
- La substance a été administrée à quatre rats Fischer 344 mâles adultes sous la forme d'une injection intraveineuse unique.
- Substance marquée radioactivement au Carbone 14 (radioactivité: 2 à 5 mCurie).
- Du sang a été échantillonné à intervalles réguliers à partir d'une veine latérale de la queue jusqu'à 30 heures après l'administration.
- À 48 heures, une ponction cardiaque a été effectuée pour un échantillon final de sang.
- Urine et excréments également échantillonnés.
- Echantillonnage de l'air ambiant par le biais de cages métaboliques (500 ml / min) pour la mesure du 14CO2 expiré.

Étude par inhalation:
- 50 rats initialement exposés par inhalation (seulement par le nez) pendant 6 heures à une concentration cible (400 ppm) de la substance marquée radioactivement (Carbone 14)
- Groupes de 3 animaux échantillonnée pour échantillon sanguin pendant la phase d'absorption.
- Mesure du taux respiratoire.
- Après exposition, les animaux ont été transférés dans des cages de métabolisme et observés

GLP compliance:

not specified

Test material

Test material information

Constituent 1

Reference substance name:

Pentane-2,4-dione

EC Number:

204-634-0

EC Name:

Pentane-2,4-dione

Cas Number:

123-54-6

Molecular formula:

C5H8O2

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance testée: 2,4-Pentanedione
- Type de substance: produit chimique industriel
- Etat physique: liquide
- Pureté analytique: > 98% (substance non marquée radioactivement)
- Impuretés: non communiqué
- Pureté du produit chinmique marqué radioactivement: > 98%
- Activité spécifique: lot Nos. 119F9234, 2845-085 > 98%
- Stabilité dans les conditions de test: stable

Radiolabelling:

yes

Test animals

Species:

rat

Strain:

Fischer 344

Details on species / strain selection:

Aucun

Sex:

male

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les tests:
- Source: Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN
- Age au début de l'étude: adultes
- Poids au début de l'étude: 0.183 - 0.228 kg
- Période de jeûne avant l'étude: non communiqué
- Cage: 2 animaux par cage pendant environ 5 jours dans des cages avec filet en acier inoxydable
- Cages métabolique individuelles: no
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau: ad libitum
- Période d'acclimatation: 5 jourss

Conditions de test:
- Température: 65 - 77 °F
- Humidité: 40 - 70 %
- Photopériode (heures d'obscurité /heures de clareté): 12/12

Administration / exposure

Route of administration:

other: Par inhalation de poussières et par voie intraveineuse

Vehicle:

other: Inchangé (tel quel) par inhalation et dilué dans du sérum physiologique par voie intrveieneuse

Details on exposure:

Type d'exposition par inhalation: par le nez seulement

Préparartion de l'atmosphère de test et description de la chambre de test:
- appareil utilisé pour l'exposition
- méthode de maintient des animaux pendant le test: non communiqué

Duration and frequency of treatment / exposure:

Exposition par injection intraveineuse: exposition unique
Exposition par inhalation: exposition unique de 6 heures

Doses / concentrations

Doses / concentrations 1

Dose / conc.:

400 ppm

Remarks:

Pour l'exposition par inhalation

Doses / concentrations 2

Dose / conc.:

4.3 mg/kg bw (total dose)

Remarks:

Pour l'exposition par injection intraveineuse

Doses / concentrations 3

Dose / conc.:

43 mg/kg bw (total dose)

Remarks:

Pour l'exposition par injection par intraveineuse

Doses / concentrations 4

Dose / conc.:

148.5 mg/kg bw (total dose)

Remarks:

Pour l'exposition par injection intraveineuse

Doses / concentrations 5

Dose / conc.:

430 mg/kg bw (total dose)

Remarks:

Pour l'exposition par injection intraveineuse

No. of animals per sex per dose / concentration:

- 4 mâles par dose pour l'exposition par intraveineuse
- 50 mâles pour la dose unique utilisée pour l'exposition par inhalation

Control animals:

not specified

Positive control reference chemical:

Non

Details on study design:

Aucun

Details on dosing and sampling:

Etude pharmacocinétique (Absorption, distribution, excrétion):
- Echantillonnage de divers tissus et fluides corporels: urine, faeces, sang, plasma, déchets d'entretien des cages

Statistics:

Pas applicable

Results and discussion

Preliminary studies:

Une radioactivité totale de 102.4% et 84.3% pour la 2,4-pentanedione marquée au Carbone 14 a été mesurée après exposition par injection intraveineuse à une dose de 430 mg/kg après 48 heures les deux animaux évalués dans cette étude préliminaire. La majorité de la dose (43-57%) a été excrétée dans l'urine et une quantité significative de Carbone 14 a été trouvée dans la carcasse/peau (6-8%). La diminution de la concentration en Carbone14 dans plasma après cette injection intraveineuse a suivi un comportement biexponentiel rapide dans les 15 à 30 premières minutes suivant l'injection et a montré un déclin plus lent au cours de la période d'échantillonnage des 2 à 48 heures restantes. Une valeur de demi-vie (t1/2) de 3.9 à 4.5 min a été établie pendant la phase de disposition intiale bien que cela ait été déterminé à partir d'un nombre minimal de mesure et une valeur de demi-vie (t1/2) de 3.9 à 4.5 min a été calculée pendant la phase de disposition terminale. Sur la base de ce modèle de disposition, il a été décidé d'augmenter le nombre de prélèvements d'échantillons de plasma dans la phase terminale de la courbe au cours de l'étude définitive.

Toxicokinetic / pharmacokinetic studies

Details on absorption:

L'exposition à une concentration de 400 ppm de 2,4-pentanedione marquée au 14C sous forme de vapeur a entraîné une absorption rapide dans la circulationsanguine du rat mâle. Cette absorption n'a pas atteint l'état d'équilibre sur la période d'exposition de 6 heures, puisque les concentrations de 14C-pentanedione dérivées ont continuées d'augmenter à la fin de l'exposition. Durant les 30 premières minutes de la phase d'élimination, un niveau plasmatique en 2,4-pentanedione marquée supérieur à celui mesuré sur l'intervalle de 6 heures (exposition finale) a pu être observé . Ceci a été attribué au fait que la 2,4-pentanedione n'avait pas atteint les niveaux d'équilibre après 6 heures d'exposition, les valeurs étant 2 fois plus élevé à ce moment la comparé à la valeur Cmax pour la phase d'élimination.

Details on distribution in tissues:

La lipophilie de l’acétylacétone est susceptible d’entraîner une accumulation initiale relativement rapide dans les composants graisseux du corps, suivie d'une accumulation ultérieure dans le sang une fois l’exposition terminée.

Details on excretion:

Les taux de radioactivité plasmatique ont diminué relativement rapidement (t1 / 2 = 4,5 h) durant les 12 premières heures de la phase d'élimination biphasique après l'exposition, tandis que la baisse du taux de radioactivité pendant la phase terminale était environ 10 fois plus lente (t1/2 = 35,8 heures).

Une élimination complète de la charge corporelle radioactive résultant de cette dose par inhalation a été approximativement effectuée dans la période de 48 heures qui a suivi la fin de l'exposition par inhalation. De plus, l'évolution temporelle des taux de 14C mesurés dans la moelle osseuse indique que les concentrations de 14C dans la moelle osseuse sont similaires à celles mesurées dans le plasma pendant la période d'exposition de 6 heures, mais qu'elles sont 5 à 6 fois plus élevées comparativement aux concentrations plasmatiques mesurées à 24 et 54 heures (18 et 48 heures après la fin de l'exposition par inhalation). Il a donc été conclu que l'accumulation de la radioactivité dérivée du 2,4-pentanedione pouvait se produire après une exposition multiple à 400 ppm de 2,4-pentanedione ou plus sous forme de vapeur.

Une dynamique d'élimination de la radioactivté plasmatique similaire a été observé pour la dose intraveineuse de 148,5 mg/kg, avec un profil radiochromatographique urinaire similaire à celui observé pour la dose par inhalation. Cette dose intraveineuse a semblé correspondre à l'estimation de la quantité corporelle enCarbone 14 calculée à partir des données sur la radioactivité mesurée chez les animaux exposés à la substance pendant 6 heures par inhalation. Une évolution plus rapide de l'élimination de la radioactivité serait compatible avec un métabolisme attendu moins important après cette exposition par voie intraveineuse par rapport à une exposition par inhalation. Il est également raisonnable de considérer que pour une dose administrée en bol intraveineux, la cinétique peut ne pas être à celle après une dose administrée par perfusion pendant 6 heures, et peux ne pas se terminer par une dynamique similaire à l'exposition par inhalation. Une injection en bol intraveineux permet un temps d'échange avec les tissus (par exemple, de la graisse) comparativement plus court que dans le cas d'une perfusion lente ou d'une dose donnée par inhalation et, par conséquent, sont plus difficilement comparables.

Metabolite characterisation studies

Metabolites identified:

no

Details on metabolites:

Les données radiochromatographiques de cette étude indiquent clairement qu'une quantité relativement faible de la dose initiale de 2,4-pentanedione absorbée demeure inchangée avant d'être éliminée dans l'urine. Ainsi, la dose inhalée de cette exposition a semblé être facilement métabolisée et excrétée sous forme de métabolites polaires hydrosolubles dans l'urine. Ce résultat pourrait suggérer que des concentrations plus élevées de certains métabolites de 2,4-pentanedione pourraient être associées à la toxicité attribuée à l'exposition au 2,4-pentanedione. Ces données ont également montré que le 2,4-pentanedione est facilement métabolisé à la suite d'une injection intraveineuse à une dose similaire (148.5 mg/kg), avec le même nombre de pics radioactifs urinaires observés comparativement à la dose de pentanedione recue par inhalation, bien que des concentrations en 2,4-pentanedione plus élevées ait été détectés plus tardivement après l'exposition pour la dose intraveineuse. Au total, au moins 7 métabolites différents ont été détectés dans les radiochromatogrammes.

En raison de leur présence dans l'urine, ces métabolites sont de manière générale solubles dans l'eau et donc plus polaires (hydrophiles) que la substance mère: la 2,4-pentanedione.

Les données préliminaires par voie intraveineuse dans cette étude ont montré que l'élimination plasmatique de la radioactivité dérivée du 2,4-pentanedione se faisait de manière linéaire dans la gamme de doses: 4.3-43 mg/kg. L'activité radiocative à la dose 43 mg/kg était environ 10 fois plus élevée que la valeur mesurée pour la dose de 4,3 mg/kg, démontrant une cinétique linéaire. Par comparaison, la diminution de la dose par inhalation de 400 ppm (par exemple, 40 ppm, etc.) devrait également montrer un schéma pharmacocinétiques linéaires.

Cependant, il convient de noter que les données de radioactivité plasmatiques pour la dose intraveineuse de 430 mg/kg n'étaient pas proportionnelles aux doses intraveineuses inférieures en termes de cinétique d'élimination plasmatique. Ainsi, lorsque la dose a été augmentée de 43 à 430 mg/kg, l'augmentation de l'activité radioactive pour la dose de 430 mg/kg était disproportionnellement plus élevée que prévu (18 fois plus élevée que l'activité radioactive pour la dose de 43 mg/kg). Cela est apparu cohérent avec le décalage dose-dépendante entre l'élimintaion urinaires et l'élimination par le CO2 observée à ces doses. Cette observation pourrait indiquer qu'une dose intraveineuse de 436 mg/kg est proche de la limite inférieure de la gamme de doses non linéaires pour la 2,4-pentanedione.

Any other information on results incl. tables

Étude intraveineuse:

Après une injection intraveineuse unique, la concentration plasmatique de la radioactivité dérivée de la 2,4 -pentanedione marquée au Carbone 14 a diminué de manière biexponentielle, avec une phase initiale rapide suivie d'une phase terminale plus lente. Les paramètres pharmacocinétiques dérivés étaient les suivants:

- constantes de vitesse d'élimination initiale (k alpha (hr-1)) de 2.30; 0.97; 1.32 et 26.02

- demi-vie initiale (alpha t1/2 (hr)) de 0.30; 0.71; 0.53 et 0.03

- les constantes d'élimination terminales (k beta (hr-1)) de 0.045; 0.037; 0.053 et 0.065

- demi-vie terminale (beta t1/2 (hr)) de 15.40; 18.73; 13.08 et 10.66;

- concentrations plasmatiques maximales (Cmax (μg/g)) de 16.13; 110.8; 499.40 et 4369.46

- volumes de distribution apparents (Vd (l/kg)) de 1.79; 2.49; 1.28 et 0.78,

- temps de résidence moyen (MRT (hr)) de 12.8; 12.1; 10.3 et 10.5.

La forme globale des courbes de concentration plasmatique en fonction du temps du Carbone 14 et les paramètres pharmacocinétiques dérivés ont indiqué qu'une cinétique linéaire en fonction de la doesest apparue dans la gamme de dose 4.3 - 148.5 mg/kg, mais pas à la dose de 433 mg/kg. Le métabolisme de la 2,4-pentanedione est apparu assez rapide, au vu de la diminution régulière de la concentration en 2,4 -pentanedione non métabolisée jusqu'à des quantités indétectables après 8 heures chez les animaux ayant reçu la dose de 430 mg/kg. La radioactivité dérivée de la 2,4 -pentanedione marquée radioactivement a été éliminée principalement sous forme de CO2 (mesuré comme Carbone 14) et dans l'urine. Dans le cas des animaux exposés aux dose 4.3; 43 et 148.5 mg/kg, l'élimination du CO2 radioactif était relativement constante (36.8, 38.8 et 42.3% dans les échantillons prélevés à 48 heures, respectivement) et supérieure à l'excrétion urinaire (17.9, 14.3 et 29.6% dans des échantillons de 48 h, respectivement). Chez les animaux exposés à 430 mg/kg, il y a eu une inversion du profil d'excrétion, l'excrétion urinaire du Carbone 14 devenant supérieure (54.7%) à celle du CO2 radiocatif (27.3%). L'excrétion sous forme de matières volatiles expirées et fèces était faible. Les radiochromatogrammes de l'urine ont révélé la présence de 2,4-pentanedione libre dans l'échantillon prélevé à 12 heures, ainsi que de 7 autres métabolites. La plupart des métabolites urinaires ont été excrétés dans les 24 premières heures suivant l'administration. La concentration de la 2,4-pentanedione non métabolisé et de 6 des métabolites a diminué ou bien n'ont pas été détectés dans les échantillons d'urine de 24 ou 48 heures. La radioactivité des carcasses variait de 5.32 à 9.07%. La récupération totale de radioactivité a fluctué de 69.0% après une dose de 4.3 mg/kg à 95.18% après une dose de 430 mg/kg.

Étude d'inhalation:

L'exposition nasale à 400 ppm de 2,4-pentanedione marqué au Carbone 14 a entraîné une diminution moyenne du rythme respiratoire de 20.1%, constante et soutenue tout au long de l'exposition, en raison de l'allongement de la phase expiratoire du cycle respiratoire, suggérant donc un effet irritant sensoriel périphérique. La 2,4-pentanedione marquée radioactivement a été rapidement absorbée pendant les 3 premières heures d'exposition, avant de commencer à se stabiliser, mais elle n'a pas atteint son état d'équilibre. L'élimination post-exposition du Carbone 14 du plasma a suivi un schéma biphasique, qui était quantitativement similaire à celui des études intraveineuses. Les paramètres pharmacocinétiques dérivés étaient:

- les constantes de vitesse d'élimination initiale (k alpha (hr-1)) de 0.162;

- demi-vie initiale (alpha t1/2 (hr)) de 4.26

- les constantes d'élimination terminales (k beta (hr-1)) de 0.023

- demi-vie terminale (beta t1/2 (hr)) de 31.5;

- temps de résidence moyen (MRT (hr)) de 13.9

La 2,4-pentanedione non métabolisé dans le plasma est restée présente tout au long de la phase d'exposition, mais sa concentration était significativement inférieure au Carbone 14 total. Après exposition, la concentration plasmatique de la 2,4 -pentanedione non métabolisée a rapidement chuté à des concentrations indétectables aprüs 12 heures. L'excrétion du Carbone 14 était approximativement équivalente dans l'urine (37.6% après 48 heures) et dans le CO2 expiré (36.3% après 48 heures), la plus grande partie de la radioactivité étant éliminée dans les 12 premières heures. Les matières volatiles expirées, les excréments, les tissus et la carcasse ont représenté 2.29, 2.78, 1.66 et 17.15% de la dose administrée 48 heures après l'administration, respectivement. Les radiochromatogrammes urinaires ont montré un pic mineur de 2,4-pentanedione, ainsi que 7 autres pics représentant des métabolites. Immédiatement après l'exposition, la radioactivité était présente dans tous les tissus examinés, mais sur une base de concentration (μg d'équivalents/g), il n'y avait pas d'accumulation préférentielle de Carbone dans aucun tissu ou organe. Sur une base totale, les niveaux les plus élevés étaient dans le foie et les reins. Au bout de 48 heures après l'exposition, les concentrations avaient diminué dans tous les tissus, à l'exception de la graisse, vraisemblablement en raison de la lipophilie des résidus de Carbone 14.

Applicant's summary and conclusion

Conclusions:

Interprétation des résultats: d'après les résultats de l'étude présentés ici, la partie organique de la substance à enregistrer (2,4-pentanedione) montre un faible potentiel de bioaccumulation.

En résumé, il a été démontré que des rats mâles Fischer 344 absorbaient facilement la 2,4-pentanedione après une exposition à 400 ppm pendant 6 heures sous forme devapeur et que la substance était progressivement éliminé du plasma pendant une période d'échantillonnage de 48 heures. La majorité de la dose a été excrétée dans les urines dans les 12 à 24 heures suivant l'exposition, et l'analyse chromatographique de l'urine a démontré que le 2,4-pentanedione était facilement métabolisé en plusieurs molécules plus polaires avant d'être éliminé dans l'urine .
De plus, un profil d'élimination plasmatique similaire a été observé pour une dose intraveineuse de 148.5 mg/kg, cette dose étant comparable à la dose d'exposition par inhalation de 6 h, et un profil métabolique urinaire similaire à celui de la dose par inhalation a aussi été mis en évidence. Ainsi, l'évolution dans le temps de la 2,4-pentanedione elle-même indique qu'elle n'est pas présente à des niveaux élevés dans la circulation sanguine longtemps après la fin d'une exposition par inhalation.

Executive summary:

La pharmacocinétique de la 2,4-pentanedione (marquée radioactivement au Carbone 14) a été déterminée après exposition par inhalation nasale de rats mâles Fischer 344 à 400 ppm pendant 6 heures sous forme de vapeur. Des groupes de 3 animaux ont été prélevés en série et des échantillons de sang ont été obtenus par ponction cardiaque à 15 et 30 minutes, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 et 6. heures après le début de l'exposition. Une diminution moyenne de la fréquence respiratoire de 18.4% a été observée peu de temps après le début de l'exposition et pendant toute l'exposition. Elle a été attribuée à un allongement de la phase expiratoire de la respiration. À la fin de l'exposition, un groupe de 4 rats a été placé dans des cages métaboliques et des échantillons de sang ont été obtenus à 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 18, 24 et 48 heures après l'exposition. L'élimination des excréta et des tissus (mesuré comme Carbone 14) a été suivie chez ces animaux pendant 48 heures après l'exposition. À titre de comparaison, une dose de 148.5 mg/kg a été administrée par voie intraveineuse (équivalente à la dose d'exposition par inhalation pour une exposition de 6 heures) dans le but de fournir des informations pharmacocinétiques supplémentaires. Des échantillons de sang durant cette étude intraveineuse ont été recueillis par prélèvement dans une veine latérale aprüs 15 et 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 12, 18, 24, 30 et 48 heures.

Cette étude a démontré que les rats mâles absorbaient facilement la 2, 4-pentanedione sous forme de vapeur sur une période d'exposition de 6 heures et qu'elle était progressivement éliminée du plasma pendant la période d'échantillonnage suivante de 48 h. La majeure partie de la dose absorbée a été excrétée dans l'urine dans les 12 à 24 heures suivant la fin de l'exposition. L'analyse radiochromatographique de l'urine a démontré que le 2,4-pentanedione inhalé était facilement métabolisé en plusieurs molécules plus polaires avant d'être éliminé dans l'urine. Un profil d'élimination plasmatique, similaire à celui de la voie d'inhalation, a été observé pour la dose intraveineuse de 148.5 mg/kg et avec un profil métabolique urinaire similaire. L'analyse radiochromatographique des échantillons plasmatiques obtenus à partir du groupe exposé à la dose a montré que le 2,4-pentanedione était rapidement métabolisé et présent sous forme de 2,4-pentanedione non métabolisé à des concentrations sanguines beaucoup plus faibles. Les concentrations de 2,4-pentanedione non métabolisées ont diminué considérablement après exposition, atteignant des concentrations non détectables de 2,4-pentanedione après 18 heures d'exposition. En conséquence, des niveaux plus faibles de 2,4-pentanedione ont été détectés dans l'urine au cours de la période de 48 heures qui a suivi l'exposition. Le 2,4-pentanedione non métabolisé a également diminué rapidement dans le plasma après l'injection intraveineuse d'une dose comparable, ce qui indique un profil pharmacocinétique constant entre ces différentes voies d'exposition. De plus, les bilans de masse pour les deux voies ont indiqué que l'expiration de CO2 (sous forme de Carbone 14) était la voie d'excrétion prédominante.

Ainsi, l'évolution dans le temps de la concentration de 2,4-pentanedione après une exposition à 400 ppm sous forme de vapeur indique qu'elle est présente à des niveaux élevés dans la circulation sanguine pendant une courte période après la fin de l'exposition, ceci en raison du métabolisme prononcé de la 2,4-pentanedione, le tout se produisant avant son élimination.