Diethylbenzene

Basic toxicokinetics

Administrative data

Endpoint:

basic toxicokinetics in vivo

Type of information:

migrated information: read-across from supporting substance (structural analogue or surrogate)

Adequacy of study:

supporting study

Study period:

1999

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

other: Meets generally accepted scientific standards, well-documented and acceptable for assessment

Data source

Reference

Reference Type:

publication

Title:

Toxicokinetics of 1,2-diethylbenzene in Male Sprague-Dawley Rats-Part 1: Excretion and Metabolism of [14C]1,2-Diethylbenzene

Author:

Payan, J-P., Beydon, D., Cossec, B., Ensminger, A., Fabry, J-P., and Ferrari, E.

Year:

1999

Bibliographic source:

Drug Metabolism and Disposition Vol. 27, No. 12 pp 1470-1478.

Materials and methods

Objective of study:

metabolism

Principles of method if other than guideline:

In a series of studies, 14C-labelled 1,2-DEB was administered by various  routes (oral gavage, i.v., etc.) to male 
Sprague-Dawley adult rats, and  radioactivity was measured in excreta (feces, urine), exhaled air, and in  some cases with cannulated animals, bile, collected over several days  following dosing, to determine the disposition of 1,2-DEB. 

GLP compliance:

not specified

Test material

Test material information

Constituent 1

Reference substance name:

o-diethylbenzene

EC Number:

205-170-1

EC Name:

o-diethylbenzene

Cas Number:

135-01-3

Molecular formula:

C10H14

IUPAC Name:

1.2-diethylbenzene

Details on test material:

IUCLID4 Test substance: other TS: 1,2-Diethylbenzene

1,2-Diethylbenzene

Radiolabeled 1,2-diethyl [U-14C]benzene. Radiochemical purity exceeding 95%.

Unlabelled 1,2-DEB (97%) pure

Radiolabelling:

yes

Test animals

Species:

rat

Administration / exposure

Route of administration:

other: oral gavage and intravenous

Vehicle:

other: oral gavage:T52-003:mineral oil; i.v.: water

Details on exposure:

14C-radiolabelled 1,2-DEB was administered orally by gastric intubation  (2 ml/kg) in mineral oil or i.v.(1 ml/kg;  50% aqueous suspension of  polyethylene glycol 600 into the dorsal vein of the penis of lightly  anesthetized rats, and animals were immediately place in individual  metabolism cages for collection of excreta and exhaled air.

Duration and frequency of treatment / exposure:

Noncannulated Rats: Groups of 6  rats were given a single i.v. administration of [14C]1,2-DEB at 1 mg/kg  or a single oral administration of [14C]1,2-DEB at 1 or 100 mg/kg.    One group of 6 rats was given 100  mg/kg of [14C]1,2-DEB orally four times over 5 days (4 x 100 mg/kg).  


Excretion of Radioactivity by Bile Duct-Cannulated Rats: One day before  [14C]1,2-DEB administration, the common bileduct of 3 groups of 6-8 rats  was cannulated near the hilum of the liver under pentobarbital (40 mg/kp  i.p.) anesthesia.  Except during i.v. injection of 1,2-DEB, the rats were  not anesthetized or restrained at any time during the experiment.  [14C]1,2-DEB solution was administered i.v. (1 mg/kg) or orally (1 or 100  mg/kg) 1 day after the surgical procedure.  

Excreta of Radioactivity by Billiary Recycling Rats:  Five pairs of rats  were used as bile duct duodenum cannula-linked rats to determine the  extent of enterohepatic recirculation. 

Doses / concentrations

Remarks:

Doses / Concentrations:
Males: 1 or 100 mg/kg (2 ml/kg)

Noncannulated Rats: Groups of 6  rats were given a single i.v. administration of [14C]1,2-DEB at 1 mg/kg  or a single oral administration of [14C]1,2-DEB at 1 or 100 mg/kg.   One group of 6 rats was given 100  mg/kg of [14C]1,2-DEB orally four times over 5 days (4 x 100 mg/kg).   


Excretion of Radioactivity by Bile Duct-Cannulated Rats: One day before  [14C]1,2-DEB administration, the common bileduct of 3 groups of 6-8 rats  was cannulated near the hilum of the liver under pentobarbital (40 mg/kp  i.p.) anesthesia.  Except during i.v. injection of 1,2-DEB, the rats were  not anesthetized or restrained at any time during the experiment.  [14C]1,2-DEB solution was administered i.v. (1 mg/kg) or orally (1 or 100  mg/kg) 1 day after the surgical procedure.  

Excreta of Radioactivity by Billiary Recycling Rats:  Five pairs of rats  were used as bile duct duodenum cannula-linked rats to determine the  extent of enterohepatic recirculation. 

No. of animals per sex per dose / concentration:

Noncannulated Rats: Groups of 6  rats were given a single i.v. administration of [14C]1,2-DEB at 1 mg/kg  or a single oral administration of [14C]1,2-DEB at 1 or 100 mg/kg.    One group of 6 rats was given 100  mg/kg of [14C]1,2-DEB orally four times over 5 days (4 x 100 mg/kg).  


Excretion of Radioactivity by Bile Duct-Cannulated Rats: One day before  [14C]1,2-DEB administration, the common bileduct of 3 groups of 6-8 rats  was cannulated near the hilum of the liver under pentobarbital (40 mg/kp  i.p.) anesthesia.  Except during i.v. injection of 1,2-DEB, the rats were  not anesthetized or restrained at any time during the experiment.  [14C]1,2-DEB solution was administered i.v. (1 mg/kg) or orally (1 or 100  mg/kg) 1 day after the surgical procedure.  

Excreta of Radioactivity by Billiary Recycling Rats:  Five pairs of rats  were used as bile duct duodenum cannula-linked rats to determine the  extent of enterohepatic recirculation. 

Control animals:

not specified

Details on study design:

In a series of studies, 14C-labelled 1,2-DEB was administered by various  routes (oral gavage, i.v., etc.) to male Sprague-Dawley adult rats, and  radioactivity was measured in excreta (feces, urine), exhaled air, and in  some cases with cannulated animals, bile, collected over several days  following dosing, to determine the disposition of 1,2-DEB. 

Disposition of radiolabelled 1,2-DEB: Noncannulated Rats: Groups of 6  rats were given a single i.v. administration of [14C]1,2-DEB at 1 mg/kg  or a single oral administration of [14C]1,2-DEB at 1 or 100 mg/kg.   Exhaled air  (volatiles and CO2) was collected every 24 h for 72 h, and  urine and feces every 24 h for 7 days.  One group of 6 rats was given 100  mg/kg of [14C]1,2-DEB orally four times over 5 days (4 x 100 mg/kg).  The  excreta were 
collected over 24-h intervals during repeated administration  period, and for 7 days after the last administration.  [14C]1,2-DEB or  its volatile [14C] metabolites and 14CO2 were collected by drawing the  exhaled air from the individual metabolism glass cage through a series of  three activated charcoal traps and two traps containing 100 ml of  Carbosorb.  At the end of the collection period, animals were sacrificed  by exsanguination under light ether anesthesia.  The carcass was  solubilized in 20% aqueous potassium hydroxide solution.  Excreta and  certain tissues were analyzed for radioactivity to determine disposition  of 1,2-DEB.

Excretion of Radioactivity by Bile Duct-Cannulated Rats: One day before  [14C]1,2-DEB administration, the common bileduct of 3 groups of 6-8 rats  was cannulated near the hilum of the liver under pentobarbital (40 mg/kg  i.p.) anesthesia.  Except during i.v. injection of 1,2-DEB, the rats were  not anesthetized or restrained at any time during the experiment.  [14C]1,2-DEB solution was administered i.v. (1 mg/kg) or orally (1 or 100  mg/kg) 1 day after the surgical procedure.  Excreta (urine and feces)  were collected at 24 and 48 h after administration.  Bile was collected  each hour for the first 8 h, and at 8-24, 25, 26, 27, 28, 29, 30-47, and  48 h post-dosing in preweighed tubes.  Bile and urine were collected at  4°C and samples were analyzed using HPLC.

Excreta of Radioactivity by Billiary Recycling Rats:  Five pairs of rats  were used as bile duct duodenum cannula-linked rats to determine the  extent of enterohepatic recirculation. Bile from donor rats was collected  for exactly 2 min each hour in weighed scintillation minivials during two  periods 0-8 and 8-30 h after i.v. [14C]1,2-DEB administration (1 mg/kg)  to donor rats.  Bile from recipient rats was collected at 4°C in weighed  tubes each hour during the two periods 0-8 and 8-30 h.  The bile excreted  during the night (8-24 h) was collected in one tube.  Urine and feces  were collected over 30 h.  At the end of the experiment, animals were  sacrificed by exsanguination under light anesthesia.  Kidneys, liver,  brain, and gastrointestinal tract were removed for radioactivity analysis.

Details on dosing and sampling:

See study design above.

Results and discussion

Toxicokinetic / pharmacokinetic studies

Details on excretion:

Disposition of i.v. and oral administered 1,2-DEB (1 mg/kg bw) were very  similar, with ~75% of dose recovered in urine and 15-17% in feces;  exhaled air accounted for only 2-3% of administered dose, similar to  remaining carcass.  The 100 mg/kg bw dose demonstrated a slight shift in  excretion pattern, with 65% eliminated via urine and 23% in feces; 4  doses of 100 mg/ke bw resulted in a similar pattern with 71% recovered in  urine and 17% in feces. 

 Biliary excretion was a major elimination route,  demonstrated by 52-64% of administered radioactivity recovered in bile  for i.v. or oral administration of 1 or 100 mg/kg bw; about 10% of the  orally administered dose was recovered from feces in bile-cannulated  animals, indicating that it was not absorbed.  Urinary elimination was 23-30% of administered dose for these routes, similar to the  non-cannulated rats. 

The data from the bile-duct  cannulated animals demonstrated that 1,2-DEB is highly absorbed and  mainly excreted via bile 
and then reabsorbed for several cycles of  enterohepatic recirculation, and finally is eliminated via urine.

Metabolite characterisation studies

Metabolites identified:

yes

Details on metabolites:

Hydroxylation of the alpha carbon of the sidechain,  leading to formation of ethylphenolethanol (EPE), appears to be the first  step in metabolism of 1,2-DEB.  Urinary metabolites were enantiomers of  ß-glucuronide conjugates of ethylphenolethanol (EPE); the major fecal  metabolite was EPE, with a small amount of unchanged parent 1,2-DEB.  The  two main [14C]1,2-DEB metabolites accounted for 57 and 79% of urinary and  biliary radioactivity, respectively. 

Applicant's summary and conclusion

Conclusions:

1,2-DEB is highly absorbed following oral administration, and primarily excreted in the urine following oral or i.v.  exposure to the male rat.  This study showed that in vivo hydroxylation  of 1,2-DEB yields two enantiomers, which are mainly excreted, after  glucuronide conjugation in the urine (65-76%), with the remaining  radiolabelled material excreted in the feces (15-23%) or exhaled air  (3-5%).  Rats fitted with biliary cannula demonstrated 52 to 64% of the  administered doses (1 or 100 mg/kg) was initially excreted in bile.   However, the biliary metabolites were extensively reabsorbed from the gut and ultimately excreted in urine after several cycles of enterohepatic  recirculation.