Aluminium triisopropanolate

Repeated dose toxicity: inhalation

Administrative data

Endpoint:

sub-chronic toxicity: inhalation

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

1994

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

comparable to guideline study with acceptable restrictions

Data source

Reference

Reference Type:

publication

Title:

Unnamed

Year:

1994

Report date:

1994

Materials and methods

Test guideline

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

OECD Guideline 413 (Subchronic Inhalation Toxicity: 90-Day Study)

Deviations:

no

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Test material

Test material information

Constituent 1

Reference substance name:

aluminium(3+) ion tris(propan-2-olate)

Cas Number:

555-31-7

Molecular formula:

C₉H₂₁AlO₃

IUPAC Name:

aluminium(3+) ion tris(propan-2-olate)

Specific details on test material used for the study:

- Nom du matériau d'essai (tel que cité dans le rapport d'étude): Isopropanol
- Etat physique: liquide incolore
- Pureté analytique: 99,9%
- Lot / numéro de lot: Tambour numéro T0058; Date 022690; Unité de stockage Tank 1542
- Date d'expiration du lot / lot: non déclaré
- Condition de stockage du matériel d'essai: les échantillons utilisés pour l'étude ont été transférés et stockés dans des bouteilles en verre de 1 gallon

Test animals

Species:

other: rat et souris

Strain:

other: Fischer 344 rats and CD®-1 mice

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

ANIMAUX D'ESSAI
- Source: Fischer 344 rats de Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Indianapolis, IN); Des souris CD®-1 de Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Portage, MI).
- Âge à l'initiation de l'étude: rats: 8-12 semaines; souris: 8-10 semaines
- Poids à l'initiation de l'étude: rats mâles: 140-165 g; rates: 112-130 g; souris mâles: 25-37 g; souris femelles: 19-26 g
- Période de jeûne avant l'étude: non rapporté
- Logement: individuellement en acier inoxydable, cages grillagées (15 cm x 22 cm x 18 cm pour les rats, 22,5 cm x 9,5 cm x 12,5 cm pour les souris); Pendant l'exposition, les animaux ont été logés individuellement, séparés par sexe et groupe d'exposition, dans des cages grillagées en acier inoxydable (14,5 cm x 9,5 cm x 17,5 cm ou 17,5 cm x 12 cm x 18 cm pour les rats et 7,5 cm x 9,5 cm x 17,5 cm pour les souris).
- Régime (par exemple ad libitum): aliment en poudre (Certifié Rodent Chow 5002, Ralston Purina Co., St. Louis, MO) ad libitum
- Eau (par exemple ad libitum): eau (autorité municipale du comté de Westmoreland, Greensburg, PA) ad libitum
- Période d'acclimatation: les animaux ont été acclimatés aux chambres d'exposition (exposition à l'air seulement) 2 jours avant le début du régime d'exposition.


CONDITIONS ENVIRONNEMENTALES
- Température (° C): 22-24 ° C
- Humidité (%): 52-56%
- Changements d'air (par heure): 13,5 par heure (dans la chambre d'inhalation)
- Photopériode (heures sombres / heures lumière): 12 heures d'obscurité / 12 heures de lumière

Administration / exposure

Route of administration:

inhalation: vapour

Type of inhalation exposure:

whole body

Vehicle:

other: unchanged

Details on inhalation exposure:

Description et fonctionnement de la chambre d'inhalation: Les chambres d'inhalation utilisées dans cette étude ont été construites en acier inoxydable avec des fenêtres en verre pour l'observation des animaux. Le volume de chaque chambre était d'environ 1330 litres et le débit d'air était d'environ 300 litres / minute (13,5 changements d'air par heure). La température de la chambre et l'humidité relative ont été enregistrées en utilisant un thermomètre à cadran Fisherbrand® (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) et un indicateur d'humidité Airguide (Airguide Instrument Co., Chicago, IL). Les mesures de température et d'humidité relative ont été enregistrées au moins 12 fois par exposition.

Concentrations cibles et schéma d'exposition: Les animaux ont été acclimatés aux chambres d'exposition (exposition à l'air seulement) pendant 2 jours avant le début du régime d'exposition. Les concentrations de vapeur d'isopropanol cibles de 0 (témoin), 100, 500, 1500 et 5000 ppm ont été sélectionnées pour cette étude. Les rats (55 jours) et les souris (56 jours) ont été exposés pendant 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 13 semaines. Au cours de la 14e semaine, les rats mâles et femelles (à l'exclusion des animaux désignés pour l'évaluation de la pathologie neuroanatomique) ont reçu respectivement 2 et 3 jours consécutifs d'exposition. Les 10 rats femelles du groupe de 500, 1500 et 5000 ppm désignés pour l'évaluation de la pathologie neuroanatomique ont été exposés pendant 1 jour au cours de la 14ème semaine; les rats mâles des groupes 500, 1500 et 5000 ppm destinés à l'évaluation de la pathologie neuroanatomique n'ont pas été exposés pendant la 14ème semaine. Souris mâles et femelles ont reçu 4 et 5 jours consécutifs d'exposition au cours de la 14e semaine, respectivement. L'intervalle d'exposition de 6 heures a été défini comme le moment où le système de génération de vapeur a été allumé puis éteint. Les animaux témoins (exposition à l'air seulement) ont été traités de la même manière que les animaux exposés à l'isopropanol.

Le modèle de placement de la cage a été modifié chaque semaine d'une manière prédéterminée dans chaque chambre pour compenser toute variation possible, mais non détectée, des conditions d'exposition de la chambre.

Production de vapeur d'isopropanol: L'isopropanol liquide a été dosé à partir d'une pompe à piston (Fluid Metering, Inc., Oyster Bay, NY) dans un évaporateur en verre de conception similaire à celle décrite par Snellings et Dodd (1990). Les pompes à piston étaient équipées d'un piston de 1/8 '' (pompe FMI G-6), d'un piston de 1/4 "(pompe FMI C-6), d'un piston de 3/8" (pompe FMI C-6) et d'un 1/4 " piston (pompe FMI G-20) pour les chambres d'exposition de 100, 500, 1500 et 5000 ppm respectivement La température dans l'évaporateur a été maintenue à un niveau suffisant pour vaporiser la substance d'essai Les températures de l'évaporateur ont été mesurées sans substance d'essai 32 et 63 après la période d'exposition de 6 heures La sonde a été positionnée sur la colonne de verre à la deuxième spirale du haut de l'évaporateur à l'aide d'un thermocouple de type K relié à un Trendicator numérique 400A (Doric Scientific, San Diego, CALIFORNIE).

Analytical verification of doses or concentrations:

yes

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Les concentrations en chambre de vapeur d'isopropanol ont été analysées par chromatographie en phase gazeuse à ionisation de flamme. Au moins 2 échantillons par heure ont été obtenus à partir de chaque chambre d'exposition et également de la chambre de contrôle. La concentration nominale a été calculée quotidiennement en divisant la quantité totale de vapeur fournie à la chambre par le débit d'air total. Le tableau 1 (ci-joint) présente les concentrations analytiques moyennes (± ET), les concentrations nominales moyennes (± ET) et la moyenne des rapports analytiques / concentration nominale.

Duration of treatment / exposure:

13 semaines

Frequency of treatment:

6h/j, 5j/sem

Doses / concentrations

Doses / concentrations 1

Dose / conc.:

100 ppm

Remarks:

concentration nominale

Doses / concentrations 2

Dose / conc.:

500 ppm

Remarks:

concentration nominale

Doses / concentrations 3

Dose / conc.:

1 500 ppm

Remarks:

concentration nominale

Doses / concentrations 4

Dose / conc.:

5 000 ppm

Remarks:

concentration nominale

No. of animals per sex per dose:

Tous les groupes d'exposition (à l'exception du groupe de 100 ppm) comprenaient 25 rats / sexe. Dix rats par sexe ont été assignés au groupe de 100 ppm. Dix souris par sexe ont été assignées à chaque groupe d'exposition.

Control animals:

yes, sham-exposed

Details on study design:

- Justification de la sélection de la dose: non déclarée
- Justification de l'assignation des animaux (si ce n'est pas au hasard): les animaux ont été assignés aux quatre groupes d'exposition et un groupe témoin exposé à l'air à l'aide d'un programme de randomisation informatisé
- Justification du choix des groupes satellites: sans objet
- Période de récupération après exposition dans les groupes satellites: sans objet
- Justification de l'annexe de la section (si elle n'est pas aléatoire): non déclarée

Positive control:

non applicable

Examinations

Observations and examinations performed and frequency:

OBSERVATIONS CÔTÉ CAGE: Oui
- Calendrier: pendant les expositions, les observations ont été enregistrées sur une base de groupe. Avant et après chaque exposition, les animaux ont été examinés individuellement et des observations ont été enregistrées pour chaque animal présentant des signes cliniques manifestes. Au moment de la collecte du poids corporel et juste avant le sacrifice, des observations détaillées ont été effectuées sur tous les animaux. Les jours de non exposition, les animaux ont été observés une fois par jour pour les signes cliniques manifestes et la mortalité.
- Les observations de cages ont été incluses: les tableaux 2 et 3 (ci-joints) présentent des résumés des signes cliniques observés après des expositions chez des rats mâles et femelles, respectivement. Les données correspondantes pour les souris sont présentées dans les tableaux 4 et 5. Les signes cliniques observés au cours des expositions n'ont pas été compilés.


OBSERVATIONS CLINIQUES DÉTAILLÉES: Aucune donnée


POIDS CORPOREL: Oui
- Calendrier pour les examens: Tous les rats et souris ont été pesés à la semaine 0 (avant le début des expositions). Ces valeurs ont été utilisées comme poids de référence pré-exposition et ont été soustraites de chaque poids subséquent pour déterminer la variation du poids corporel. Les animaux ont été pesés chaque semaine pendant l'étude, lors des évaluations neurocomportementales et immédiatement avant le sacrifice.


CONSOMMATION ALIMENTAIRE: Oui
- Consommation alimentaire pour chaque animal déterminée et consommation journalière moyenne calculée en g de nourriture / kg de poids corporel / jour: Hebdomadaire. Pour les rats, la consommation alimentaire a été déterminée sur une période de 7 jours. Pour les souris, la consommation alimentaire a été mesurée sur une période de 6 jours plutôt que sur une période de 7 jours en raison d'un déversement excessif de nourriture pendant les premières 24 heures après que les récipients aient été remplis de nourriture fraîche. Les souris et les rats qui ont causé un déversement excessif de nourriture ont été exclus de l'évaluation statistique hebdomadaire.


EFFICACITÉ ALIMENTAIRE: Aucune donnée
- Gain de poids corporel en kg / consommation de nourriture en kg par unité de temps X 100 calculé comme moyennes pondérées dans le temps à partir des données de consommation et de gain de poids corporel: Aucune donnée


CONSOMMATION D'EAU: Oui
- Calendrier des examens: Hebdomadaire. Pour les rats, la consommation d'eau a été déterminée sur une période de 7 jours. La consommation d'eau pour les souris a été mesurée sur une période de 7 jours (à l'exception de la période de collecte finale où elle a été déterminée sur une période de 6 jours). Les souris et les rats qui ont provoqué des débordements d'eau excessifs ont été exclus de l'évaluation statistique hebdomadaire.


EXAMEN OPHTALMOSCOPIQUE: Oui
- Calendrier des examens: avant la première exposition et pendant la semaine 12
- Groupes de doses examinés: tous les rats et souris


HÉMATOLOGIE: Oui
- Calendrier de collecte de sang: Au cours de la 6ème semaine de l'étude chez 10 rats / sexe / groupe. Au sacrifice chez 10 rats / sexe / groupe et 10 souris / sexe / groupe.
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: Oui (méthoxyflurane)
- Animaux à jeun: Oui
- Combien d'animaux: 10 rats / sexe / groupe pendant la 6ème semaine; 10 rats / sexe / groupe et 10 souris / sexe / groupe au sacrifice
- Les paramètres vérifiés dans le tableau 6 (ci-joint) ont été examinés.


CHIMIE CLINIQUE: Oui
- Calendrier pour la collecte de sang: au sacrifice
- Animaux à jeun: Oui
- Combien d'animaux: 10 rats / sexe / groupe et 10 souris / sexe / groupe
- Les paramètres vérifiés dans le tableau 6 (ci-joint) ont été examinés.


URINALYSE: Non
- Calendrier de prélèvement d'urine: sans objet
- Cages de métabolisme utilisées pour la collecte d'urine: sans objet
- Animaux à jeun: non applicable


EXAMEN NEUROBEHAVIOURAL: Oui (rats seulement)
- Calendrier des examens: 10/15 rats sélectionnés ont été évalués avec la batterie d'observation fonctionnelle (FOB) avant la première exposition et le week-end suivant les semaines 1, 2, 4, 9 et 13. Des évaluations de l'activité motrice ont été effectuées 15 rats par sexe sélectionnés parmi les groupes 0, 500, 1500 et 5000 ppm avant la première exposition et le week-end suivant les semaines 4, 9 et 13.
- Groupes de doses examinés: 15 rats par sexe de chaque groupe
- Batterie de fonctions testée: activité motrice et batterie d'observation fonctionnelle (décrite plus en détail ci-dessous)

Sacrifice and pathology:

PATHOLOGIE BRUTE: Oui (voir tableau)
HISTOPATHOLOGIE: Oui (voir tableau)

Other examinations:

Poids des organes: Le cerveau, le foie, les poumons, les reins, les surrénales, les testicules (mâles) et les ovaires (femelles) de tous les animaux survivants (à l'exception des animaux destinés à l'évaluation de la pathologie neuroanatomique) ont été pesés au sacrifice. Les poids des organes ont été enregistrés en tant que poids absolus et poids relatifs (en pourcentage du poids corporel et cérébral). Pour les rats destinés à l'évaluation de la pathologie neuroanatomique, le cerveau a été pesé et mesuré (longueur et largeur).

Statistics:

Les données pour les variables paramétriques continues ont été comparées pour les groupes d'exposition et de contrôle en utilisant le test de Levene pour l'homogénéité des variances, l'analyse de la variance et les tests t. Les tests t ont été utilisés, si l'analyse de la variance était significative, pour déterminer quels groupes différaient du groupe témoin. Si le test de Levene indiquait des variances homogènes, les groupes ont été comparés par une analyse de la variance pour des variances égales suivie, le cas échéant, de tests t de variance groupés. Si le test de Levene indiquait des variances hétérogènes, les groupes ont été comparés par une analyse de variance pour une variance inégale suivie, le cas échéant, de tests t de variance séparés. Les données de fréquence, telles que les diagnostics microscopiques, ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher. Tous les tests statistiques, à l'exception des comparaisons de fréquence, ont été réalisés en utilisant BMDP Statistical Software (Dixon, 1985). Les tests de données de fréquence sont décrits dans Biometry (Sokal et Rohlf, 1969). La valeur de probabilité de p <0,05 (bilatéral) a été utilisée comme niveau de signification critique pour tous les tests.

Results and discussion

Results of examinations

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

effects observed, treatment-related

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

effects observed, treatment-related

Ophthalmological findings:

effects observed, treatment-related

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

not examined

Behaviour (functional findings):

effects observed, treatment-related

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Histopathological findings: non-neoplastic:

effects observed, treatment-related

Histopathological findings: neoplastic:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

SIGNES CLINIQUES ET MORTALITÉ
Aucune mortalité liée à l'exposition n'a été observée chez les rats ou les souris de tout groupe d'exposition au cours de l'étude. Deux souris femelles sont mortes au cours de l'étude à la suite d'accidents en cage. Au cours des expositions, une ataxie, une narcose, une hypoactivité et un manque de réflexe de sursaut ont été observés chez certains rats et souris du groupe à 5000 ppm; aucune narcose n'a été observée chez les rats après la semaine 2 de l'étude. Au cours d'expositions à 1500 ppm, une narcose, une ataxie et une hypoactivité ont été observées chez certaines souris, alors qu'une hypoactivité seulement a été observée chez les rats. Aucun signe clinique n'a été noté au cours des expositions pour des rats ou des souris des groupes 100 et 500 ppm. Les signes cliniques observés à la suite des expositions comprenaient une incidence nettement accrue de tissu périoculaire gonflé chez les rats du groupe 5000 ppm (femelles seulement) et une augmentation de l'incidence de l'incrustation périnatale chez les rats mâles des groupes 500, 1500 et 5000 ppm. De plus, une ataxie et / ou une hypoactivité ont été observées chez un rat mâle, trois souris femelles et une souris mâle du groupe 5000 ppm immédiatement après l'exposition. Une parésie a été observée chez une femelle du groupe 5000 ppm entre la semaine 8 et la fin de l'étude, bien que l'on ne pense pas que cela ait été le résultat d'une exposition. Aucun signe clinique lié à l'exposition n'a été observé après des expositions chez des rats mâles ou femelles du groupe des 100 ppm; aucun signe clinique lié à l'exposition n'a été observé après l'exposition de souris mâles ou femelles des groupes 100, 500 et 1500 ppm.


POIDS CORPOREL ET GAIN DE POIDS
Les gains absolus de poids corporel et / ou de poids corporel chez les rats mâles et femelles du groupe de 5000 ppm étaient statistiquement significativement plus bas à la fin de la semaine 1; la diminution en pourcentage du gain de poids corporel du groupe de 5000 ppm était de 16% et 48% pour les rats mâles et femelles, respectivement. Une diminution du poids corporel et du gain de poids corporel a également été observée chez les rats femelles du groupe 1500 ppm à la fin de la semaine 1; la diminution en pourcentage du gain de poids corporel était de 17%. Une augmentation du poids corporel et / ou un gain de poids corporel ont été observés chez les rats mâles de 100 et 500 ppm à la fin de la première semaine. Cependant, ces augmentations ont été considérées comme fausses en raison du poids corporel moyen légèrement plus élevé de ces deux groupes avant le début de l'étude et de l'absence d'effets après ce moment. La diminution du poids corporel et / ou du gain de poids corporel observée chez les rats au cours de la semaine 1 n'était pas présente au cours de la deuxième semaine de l'étude. Contrairement à la diminution initiale, les gains absolus de poids corporel et de poids corporel ont augmenté (habituellement de façon statistiquement significative) à partir de la semaine 5 chez les rats mâles et femelles des groupes 1500 et 5000 ppm. À la fin de la semaine 13, les pourcentages d'augmentation du gain de poids corporel étaient respectivement de 12% et 16% chez les rats mâles et femelles du groupe 5000 ppm et de 7% et 8% chez les rats mâles et femelles des 1500 ppm groupe, respectivement.

Une augmentation statistiquement significative du poids corporel et du gain de poids corporel (commençant à environ la semaine 3) a également été observée chez les souris femelles du groupe à 5000 ppm. Le pourcentage d'augmentation du poids corporel et du gain de poids corporel à la fin de l'étude était respectivement de 13% et 71%. Les augmentations statistiquement significatives occasionnelles observées chez les femelles des groupes 100 et 500 ppm n'ont pas été considérées comme étant liées aux expositions à l'isopropanol, puisque ces augmentations étaient incohérentes et n'étaient pas liées à la concentration. Il n'y a pas eu d'effets liés à l'exposition sur le poids corporel ou le gain de poids corporel des souris mâles au cours de l'étude.


CONSOMMATION DE NOURRITURE
Une diminution statistiquement significative de la consommation alimentaire a été observée chez les rats femelles du groupe 5000 ppm à la fin de la semaine 1. Contrairement à la diminution initiale, des augmentations statistiquement significatives de la consommation alimentaire ont été observées chez les rats du groupe 5000 ppm. à la semaine 4 ou 5. Des augmentations statistiquement significatives occasionnelles observées chez des rats mâles ou femelles dans d'autres groupes d'exposition n'ont pas été considérées comme liées à l'exposition compte tenu de l'ampleur des changements, de l'absence de relation concentration-réponse et du manque d'uniformité. Il n'y avait pas d'effets liés à l'exposition sur la consommation alimentaire chez les souris mâles ou femelles de tout groupe d'exposition. D'autres changements statistiquement significatifs dans la consommation alimentaire notés au cours de l'étude n'ont pas été considérés comme liés à l'exposition, car ils étaient inconsistants et non dépendants de la concentration.


CONSOMMATION D'EAU
Une augmentation de la consommation d'eau a été observée (débutant vers la semaine 2 environ) chez les rats mâles et femelles des groupes 1500 et 5000 ppm. Une augmentation de la consommation d'eau a également été observée chez les souris mâles du groupe 1500 et 5000 ppm pendant les semaines 1 et 2. La consommation d'eau a été augmentée chez les souris femelles du groupe 5000 ppm tout au long de l'étude. D'autres changements statistiquement significatifs dans la consommation d'eau notés au cours de l'étude n'ont pas été considérés comme liés à l'exposition puisqu'ils étaient inconsistants et non dépendants de la concentration.


EXAMEN OPHTALMOLOGIQUE
Au cours de la semaine 12, une conjonctivite a été observée chez un rat femelle du groupe 5000 ppm et un blépharospasme (strabisme) a été observé chez une souris mâle du groupe 5000 ppm. En outre, une conjonctivite et des paupières enflées ont été observées chez une souris mâle du groupe 1500 ppm. Ces résultats peuvent indiquer une irritation chimique.


HÉMATOLOGIE
Une diminution du nombre total d'érythrocytes, d'hémoglobine, d'hématocrite et de plaquettes a été observée à la semaine 6 chez les rats des deux sexes du groupe 5000 ppm. De plus, une augmentation de MCV et de MCH a été observée à ce moment pour les rats mâles. Les lymphocytes ont également été augmentés à la semaine 6 pour les femelles du groupe de 5000 ppm. À la semaine 6 dans le groupe 1500 ppm, une diminution du nombre de plaquettes a été observée chez les rats mâles et une diminution des érythrocytes totaux chez les rats femelles. Ces résultats à la semaine 6 sont indicatifs d'une légère anémie qui n'était pas suffisante pour stimuler une augmentation des réticulocytes mais a augmenté la production de cellules immatures, comme indiqué par les augmentations de MCV et MCH chez les rats mâles. Certains effets hématologiques observés chez des rats mâles et femelles du groupe 5 000 ppm à la semaine 6, tels qu'une diminution du nombre total d'érythrocytes, d'hémoglobine et d'hématocrite, n'étaient plus présents à la semaine 14. Cependant, à la semaine 14, MCV et MCH rats mâles du groupe 5000 ppm. De plus, une augmentation du VGM a également été observée chez les rats femelles du groupe à 5000 ppm. Contrairement à la diminution observée à la semaine 6, les numérations plaquettaires ont augmenté dans les groupes 1500 et 5000 ppm de rats mâles. Ces résultats indiquent que la légère anémie présente à la semaine 6 n'était plus présente à la semaine 14. Des hausses d'hémoglobine, d'hématocrite, de MCV et de MCH ont été observées chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm à la semaine 14. Aucun changement lié à l'exposition n'a été observé. paramètres hématologiques pour les souris mâles.


CHIMIE CLINIQUE
À la semaine 14, aucune modification des paramètres de chimie clinique sérique n'a été observée chez les rats mâles ou femelles. On a observé une augmentation des protéines totales, albumine, globuline, bilirubine totale, bilirubine directe et phosphore inorganique ainsi qu'une diminution du chlorure sérique chez les souris femelles. 5000 pppm groupe à la semaine 14. Ces changements peuvent être le résultat de la déshydratation. Il n'y avait pas de changements liés à l'exposition dans le sérum clinique
paramètres de chimie pour les souris mâles.


NEUROBEHAVIOUR
L'exposition des rats à l'isopropanol n'a pas entraîné de changements dans la batterie d'observation fonctionnelle effectuée après les semaines 1, 2, 4, 9 et 13 d'exposition. Une augmentation de l'activité motrice a été observée chez les rats femelles du groupe 5000 ppm après les semaines 9 et 13. Le pourcentage d'augmentation de l'activité motrice chez les rats femelles était respectivement de 57% et 26% pour les semaines 9 et 13.


POIDS DE L'ORGANE
Le seul organe dans lequel des effets liés à l'exposition ont eu lieu était le foie. Une augmentation du poids relatif du foie, en pourcentage du poids corporel, a été observée chez les rats des deux sexes et chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm. Les poids absolus et relatifs du foie étaient également significativement augmentés chez les souris femelles des groupes 100 et 1500 ppm; toutefois, ces changements n'étaient pas considérés comme liés à l'exposition en raison de l'ampleur des changements et de l'absence d'une relation concentration-réponse. Des augmentations significatives du poids d'autres organes ont été le résultat de l'augmentation du poids corporel moyen des groupes 1500 et 5000 ppm.

PATHOLOGIE BRUT
Aucune lésion macroscopique n'a été observée chez les animaux pouvant être attribuable aux expositions à la vapeur d'isopropanol.


HISTOPATHOLOGIE: NON-NEOPLASTIQUE
Lors de l'examen histologique, les seuls changements liés à l'exposition observés étaient la présence d'une augmentation du nombre et de la taille des gouttelettes hyalines dans les reins des rats mâles. Ces différences n'étaient pas clairement liées à la concentration, bien que ce changement microscopique ait été le plus prononcé dans le groupe à forte concentration. Des gouttelettes hyalines n'ont pas été observées dans les reins des rats femelles.

D'autres changements microscopiques notés comprenaient un oligodendrogliome malin de la moelle épinière chez un rat femelle (une parésie a été observée chez cet animal au cours de l'étude) et un adénome thyroïdien chez une souris femelle du groupe 5000 ppm; il n'y avait aucune preuve que l'une ou l'autre de ces lésions était liée aux expositions à l'isopropanol. Des foyers d'infiltration de cellules inflammatoires mixtes dans la moelle osseuse ont également été observés chez des rats femelles. Cependant, il n'était pas certain que cette conclusion était liée aux expositions. Lors de l'examen neuropathologique, un degré minimal de dégénérescence de la myéline a été observé dans les nerfs sciatique ou tibial / péronier / sural de quelques rats (témoins compris). Puisque cette découverte a été observée dans seulement quelques fibres de chaque nerf affecté, la dégénérescence a été considérée comme une dégénérescence spontanée de la myéline «de fond» et non liée aux expositions.

HISTOPATHOLOGIE: NÉOPLASTIQUE (si applicable)


DONNÉES DE CONTRÔLE HISTORIQUE (le cas échéant)


AUTRES CONSTATATIONS
Information sur la préexposition et contrôle de la qualité: L'examen physique, la parasitologie, la chimie du sang et l'histopathologie chez les animaux témoins ont indiqué qu'ils étaient exempts de maladies infectieuses.

Effect levels

Key result

Dose descriptor:

NOAEC

Effect level:

5 000 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Le rapport permet de conclure qu'il n'y a pas d'effets indésirables spécifiques à une substance. Une NOAEL de 5000 ppm peut être dérivée.

Target system / organ toxicity

Key result

Critical effects observed:

not specified

Any other information on results incl. tables

Quatre groupes, contenant chacun 25 rats Fischer 344 par sexe et 10 souris CD®-1 par sexe, ont été exposés six heures par jour, cinq jours par semaine, pendant treize semaines à la vapeur d'isopropanol (No CAS 67-63-0)..Les concentrations cibles d'isopropanol étaient de 0 (contrôle), 500, 1500 et 5000 ppm.Un groupe supplémentaire de 10 rats Fischer 344 par sexe et 10 souris CD®-1 par sexe ont été exposés à une concentration cible de 100 pprn avec le même schéma d'exposition.Les contrôles d'effets toxiques comprenaient les observations cliniques, l'activité observationnelle fonctionnelle des batteries et des motocyclettes (rats seulement), l'examen ophtalmique, les poids corporels et organiques, la consommation d'aliments et d'eau, les évaluations hématologiques et chimiques sériques et les évaluations macroscopiques et microscopiques.Des évaluations microscopiques détaillées ont été effectuées sur le système nerveux de rats sélectionnés après la fixation de la perfusion des tissus.

Les concentrations analytiques moyennes d'isopropanol de 100, 506, 1508 et 5008 ppm ont été mesurées.Aucune mortalité liée à l'exposition n'est survenue au cours de l'étude, bien que deux souris soient mortes pour des causes accidentelles.Les signes cliniques observés chez certains rats et souris lors d'expositions à 5 000 ppm comprenaient l'ataxie, la narcose, l'absence de réflexe de sursaut et l'hypoactivité.Au cours d'expositions à 1500 ppm, une narcose, une ataxie et une hypoactivité ont été observées chez certaines souris, alors qu'une hypoactivité seulement a été observée chez les rats.Les signes cliniques observés au cours des expositions ont été rarement observés ou complètement absents à la suite d'expositions.Les signes cliniques qui ont été observés à la suite d'expositions chez le rat du groupe 5000 ppm incluaient le tissu périoculaire gonflé (femelles seulement), l'incrustation périnatale (mâles seulement), l'ataxie (un mâle) et la parésie (une femelle).Une incrustation pérasale (mâles seulement) a également été observée chez des rats des groupes 500 et 1500 ppm.Une hypoactivité (un mâle) et une ataxie (trois femelles) ont été observées après des expositions chez des souris du groupe de 5000 ppm.Les évaluations neurocomportementales n'ont indiqué aucun changement dans la batterie d'observation fonctionnelle;cependant, une augmentation de l'activité motrice chez les rats femelles du groupe de 5000 ppm a été observée aux semaines 9 et 13.

Des diminutions du poids corporel absolu et du gain de poids corporel ont été observées chez des rats du groupe de 5000 ppm à la fin de la première semaine d'exposition.Le poids corporel absolu et le gain de poids corporel ont également diminué légèrement chez les rats femelles de 1 500 ppm.Les diminutions du poids corporel et du gain de poids corporel observées au cours de la première semaine d'exposition étaient toutefois transitoires.Une augmentation du poids corporel et / ou un gain de poids corporel ont été observés chez des rats mâles et femelles des groupes 1500 et 5000 ppm pendant les semaines restantes de l'étude.Aucun effet lié à l'exposition sur le poids corporel n'a été noté chez les souris mâles;cependant, une augmentation du poids corporel et du gain de poids corporel a été observée chez les souris femelles du groupe 5000 ppm à partir de la semaine 3. La consommation ou la consommation d'eau augmente ou diminue généralement en fonction du poids corporel et du gain pondéral.

Lors de l'évaluation hématologique à la semaine 6, des diminutions du nombre total d'érythrocytes, d'hémoglobine, d'hématocrite et de plaquettes ont été observées chez les rats des deux sexes du groupe à 5000 ppm.De plus, des augmentations du volume corpusculaire moyen (VMC) et de l'hémoglobine corpusculaire moyenne (HME) ont été observées chez les mâles du groupe de 5 000 ppm.Une augmentation du VMC et / ou de la SMI a également été notée chez les rats du groupe 5000 ppm à la semaine 14. Ces changements indiquaient une légère anémie à la semaine 6 mais pas à la semaine 14. Un autre effet hématologique observé chez les rats mâles comprenait une augmentation des plaquettes.compte dans les groupes 1500 et 5000 ppm à la semaine 14. Il n'y avait pas de changements liés à l'exposition dans les paramètres de chimie clinique sérique pour les rats mâles et femelles.Divers changements dans les paramètres hématologiques et chimiques cliniques sériques observés chez les souris femelles du groupe 5000 ppm ont indiqué un léger effet de déshydratation possible;il n'y avait pas de changements liés à l'exposition dans l'hématologie ou la chimie clinique sérique pour les souris mâles.

Le seul effet sur le poids des organes noté était une augmentation du poids relatif du foie chez les rats des deux sexes et chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm.À l'autopsie, il n'y avait pas de lésions macroscopiques déterminées comme étant liées à l'exposition.L'examen histologique a révélé des gouttelettes hyalines dans les reins de tous les rats mâles, y compris les témoins.Cependant, la taille et la fréquence des gouttelettes hyalines ont été augmentées pour les groupes d'exposition, mais pas de manière liée à la concentration.La signification biologique de ce changement rénal est inconnue.Il n'y avait pas de lésions microscopiques chez les rats femelles ni chez les souris des deux sexes qui pourraient être attribuées aux expositions à l'isopropanol.L'examen neuropathologique n'a révélé aucune lésion liée à l'exposition dans le système nerveux central ou périphérique des rats exposés.

Applicant's summary and conclusion

Conclusions:

Des signes cliniques de toxicité sur le système nerveux central (y compris ataxie, narcose, absence de réflexe de sursaut et / ou hypoactivité) lors d'expositions à 1500 ppm chez certaines souris sont des effets aigus et non pertinents pour la détermination de la valeur limite. Chez les souris exposées à 1500 et 5000 ppm d'isopropanol, on observe une augmentation du poids corporel et du gain de poids corporel et chez les souris femelles du groupe 5000 ppm. Diverses modifications des paramètres hématologiques et de chimie clinique sérique sont observées chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm, et une augmentation du poids relatif du foie chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm

Executive summary:

L'exposition répétée à l'IPA pendant 98 jours a produit des effets toxiques seulement à la plus forte concentration (5000 ppm) et un changement rénal de signification biologique inconnue. Les signes cliniques de toxicité sur le système nerveux central (y compris l'ataxie, la narcose, l'absence de réflexe de sursaut et / ou d'hypoactivité) sont des effets aigus et non pertinents pour la détermination de la valeur limite des effets systémiques à doses répétées. Des diminutions du poids corporel absolu et du gain pondéral et des modifications des paramètres hématologiques chez les animaux exposés à 1500 et 5000 ppm d'isopropanol ont augmenté le poids relatif du foie chez les rats mâles et femelles exposés à 5000 ppm, ainsi qu'une augmentation de l'activité motrice chez les rats femelles.le groupe de 5000 ppm a été observé.

Des signes cliniques de toxicité sur le système nerveux central (y compris ataxie, narcose, absence de réflexe de sursaut et/ou hypoactivité) lors d'expositions à 1500 ppm chez certaines souris sont des effets aigus et non pertinents pour la détermination de la valeur limite. Chez les souris exposées à 1500 et 5000 ppm d'isopropanol, on observe une augmentation du poids corporel et du gain de poids corporel et chez les souris femelles du groupe 5000 ppm.

Diverses modifications des paramètres hématologiques et de chimie clinique sérique sont observées chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm, et une augmentation du poids relatif du foie chez les souris femelles du groupe de 5000 ppm