tris(pentane-2,4-dionato)iron(III)

Endpoint summary

Description of key information

Toxicité avec doses répétées par voie orale:

 

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées en milieu aqueux (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). Le tractus gastro-intestinal des mammifères (rats, souris, lapins) peut être considéré comme un milieu aqueux (salives, suc digestifs etc.) et la méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie orale de la substance à enregistrer peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par voie orale de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale. 

Pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie orale de la substance à enregistrer, la toxicité de sa partie organique (2,4-pentanedione) et de sa partie inorganique (fer trivalent : Fe3+) ont donc été prises en compte en considérant la substance à enregistrer comme un mélange composé de sa partie organique (2,4 pentanedione) et de sa partie inorganique (le fer). Etant donné que des données de toxicité aigüe par voie orale existent pour les 2 composants (2,4-pentanedione et fer) de ce mélange (acétylacétonate de fer) et en vertu du règlement (CE) numéro 1272/2008 du parlement européen et du conseil relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges (CLP regulation), section3.1.3.6.1., une approche similaire à celle de la formule d’additivité peut donc être utilisée. L’estimation de la toxicité avec doses répétées par voie orale peut se faite de la même manière que pour la toxicité aigüe (ETA) du mélange (acétylacétonate de fer) est donc calculée à partir des valeurs d'ETA (ici remplacé par les DNSEO ou NOAEL) des composants à prendre en compte (2,4-pentanedione et fer), à l'aide de la formule suivante:

100/ATE_mix= ∑_nC_i/ATE_i

dans laquelle:

ATE_mix= estimation de la toxicité aiguë du mélange

C_i= concentration du composant i ( % m/m ou % v/v)

i = composant individuel de 1 à n

n = nombre de composants

ETA_i= estimation de la toxicité aiguë du composant i.

 

La concentration de chacun des 2 composants dans le mélange a été calculée sur la base de leur contribution en masse. Pour ce faire, les masses moléculaires (MM) de l’acétylacétone (100.12 g/mole), du fer (55.845 g/mole) et de l’acétylacétonate de fer (353.17 g/mole) ont été utilisées. Ainsi, compte-tenu de la structure moléculaire de l’acétylacétone (C5H8O2) et de celle de l’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3), la concentration de chacun des 2 composants du mélange ont été calculée de la manière suivante :

-         Concentration de l’acétylacétone dans le mélange : ((100.12 x 3)/353.17)*100 = 85.05%

-         Concentration du fer dans le mélange : (55.845/353.17)*100 = 15.81%

 

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par voie orale de l’acétylacétone (2,4-pentanedione) indiquent une DSENO (NOAEL) de 100 mg/kg de poids corporel/jour (OECD, 2001). En ce qui concerne les données de toxicité avec doses répétées par voie orale du fer trivalent (Fe3+), une seule étude fiable existe, les essais ayant été effectués avec des rats femelles et mâles ayant ingérés du chlorure ferrique hexahydraté (FeCl3). La DSENO (NOAEL) retenue pour l’évaluation est celle obtenue avec les mâles et elle est de 95 mg de Fer/kg de poids corporel/jour (Sato et al., 1992).. En appliquant la formule d’additivité décrite ci-dessus, cette approche par références croisées permet donc de calculer une dose sans effet nocif observé de 988 mg/kg de poids corporel/jour envers les rats pour l'acétylacétonate de fer. D'autre part, certains effets systémiques ont été mis en évidence après exposition par voie orale pour les 2 parties de la substance à enregistrer (effets sur le thymus, foie, poumons, reins, vessies et ganglions lymphatiques pour la 2,4-pentanedione et quelques effets hématologiques et d’ordre histopathologiques pour le Fer) mais ces effets ne sont pas apparus suffisamment avérés/sévères pour mener au classement de la substance à enregistrer: acétylacétonate de Fer.

.

 

Toxicité avec doses répétées par inhalation:

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). La méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par inhalation de la substance à enregistrer envers les poissons peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par inhalation de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale. 

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par inhalation des deux parties de la substance à enregistrer indiquent une LOEAC de 2711 mg/m3 chez des lapins exposés à de la 2,4-pentanedione par inhalation pendant une période de 14 semaines (Dodd et al., 1986) et une LOEAC de 1668 mg/m3 chez des rats exposés à de la 2,4-pentanedione par inhalation pendant 9 jours (Dodd et al., 1986). En ce qui concerne le Fer, une LOEAC de 1.4 mg/m3 a été établie chez des rats exposés à du Chlorure ferrique (FeCl3) pendant une période de 2 mois (Johansson et al., 1992). La toxicité de la 2,4-pentanedione apparait donc négligeable comparée à celle du Fer et pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par inhalation de la substance à enregistrer, seule la toxicité de sa partie inorganique (le Fer) est donc considérée. Les indicateurs toxicologiques (LOEAC) de la substance à enregistrer ont ensuite été recalculés en utilisant un facteur de conversion qui tient compte de la contribution en masse de la partie inorganique de la substance à enregistrer par rapport à sa masse totale. Le calcul de ce facteur de conversion se base sur la comparaison de la masse moléculaire (MM) de la 2,4-pentanedione et du Fer. L’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3) a une MM de 353.17 g/mole et le Fer a une MM de 55.85 g/mole. Compte-tenu de la masse moléculaire des 2 substances, le facteur de conversion a été calculé de la manière suivante : 353.17/55.85 = 6.32. Il a donc ensuite été appliqué aux données toxicologiques existantes pour le Fer pour dériver les données toxicologiques de la substance à enregistrer. Cela permet donc de calculer une LOEAC de 8.85 mg/m3 en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par inhalation pour la substance à enregistrer. D'autre part, certains effets systémiques ont été mis en évidence après exposition par inhalation pour les 2 parties de la substance à enregistrer (irritation de la muqueuse nasale, changement dans l’hématologie, dans la chimie clinique et urinaire, effets sur certains organes comme le cerveau et le thymus pour la 2,4-pentanedione et effets d’ordre immunologique pour le Fer) mais ces effets ne sont pas apparus suffisamment avérés pour mener au classement de la substance à enregistrer: acétylacétonate de Fer.

 

Toxicité avec doses répétées par voie cutanée:

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). La méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer envers les poissons peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale. 

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par voie cutanée des deux parties de la substance à enregistrer indiquent une NOEAL de 244 mg/kg de poids corporel/jour chez des lapins exposés par occlusion pendant 9 jours (Ballantyne 2001) alors qu’aucune données ne sont disponibles en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par voie cutanée pour le Fer. Pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer, seule la toxicité de sa partie organique (2,4-pentanedione) a donc été prise en compte. Les indicateurs toxicologiques (NOEAL) de la substance à enregistrer ont ensuite été recalculés en utilisant un facteur de conversion qui tient compte de la contribution en masse de la partie organique de la substance à enregistrer par rapport à sa masse totale. Le calcul de ce facteur de conversion se base sur la comparaison de la masse moléculaire (MM) de la 2,4-pentanedione et de l’acétylacétonate de fer et prend en compte la structure moléculaire des 2 molécules. La 2,4-pentanedione (C5H8O2) a une MM de 100.12 g/mole et l’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3) a une MM de 353.17 g/mole. Compte-tenu de la structure moléculaire des 2 substances, le facteur de conversion a été calculé de la manière suivante : 353.17/(100.12 x 3) = 1.18. Il a donc ensuite été appliqué aux données toxicologiques existantes pour la 2,4-pentanedione pour dériver les données écotoxicologiques de la substance à enregistrer. Ceci permet donc de calculer une NOEAL de 287 mg/kg de poids corporel/jour en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer : l’acétylacétonate de Fer. D'autre part, certains effets systémiques ont été mis en évidence après exposition par inhalation pour la partie organique de la substance à enregistrer (effets irritants, hémorragie, dégénération neuronale dans la région du cerveau, et effets/hémorragie dans la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques) mais ces effets ne sont pas apparus suffisamment avérés pour mener au classement de la substance à enregistrer: acétylacétonate de Fer.

 

 

Références :

Ballantyne B, Cawley TJ (2001) Toxicology update: 2,4-Pentanedione. Journal of Applied Toxicology 21, 165–171.

Dodd DE, Garman RH, Pritts IM, Troup CM, Snellings WM, Ballantyne B (1986) 2,4- Pentanedione: 9-Day and 14-Week Vapor Inhalation Studies in Fischer-344 Rats. Fundamental and Applied Toxicology 7: 329-339.

Johansson A, Curstedt T, Rasool O, Jarstrand C, Camner P (1992) Macrophage Reaction in Rabbit Lung following Inhalation of Iron Chloride. Environmental Research 58(1-2):66-79.

OECD Organisation for Economic Co-operation and Development (2001). 2,4-Pentanedione. CAS N°: 123-54-6. SIDS Initial Assessment Report for SIAM 13 (Paris, France, in June) United Nations Environment Programme (UNEP) Publications, Nairobi, Kenya.82 p.

Sato M, Furukawa F, Toyoda K, Mitsumori K, Nishikawa A, Takahashi M (1992) Lack of Carcinogenicity of Ferric Chloride in F344 Rats. Food and Chemical Toxicology 30(10):837-42.

Key value for chemical safety assessment

Repeated dose toxicity: via oral route - systemic effects

Link to relevant study records

Reference

Reference 1

Endpoint:

repeated dose toxicity: oral, other

Type of information:

read-across from supporting substance (structural analogue or surrogate)

Adequacy of study:

key study

Study period:

Pas applicable

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Justification for type of information:

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées en milieu aqueux (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). Le tractus gastro-intestinal des mammifères (rats, souris, lapins) peut être considéré comme un milieu aqueux (salives, suc digestifs etc.) et la méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie orale de la substance à enregistrer peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par voie orale de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale.

Pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie orale de la substance à enregistrer, la toxicité de sa partie organique (2,4-pentanedione) et de sa partie inorganique (fer trivalent : Fe3+) ont donc été prises en compte en considérant la substance à enregistrer comme un mélange composé de sa partie organique (2,4 pentanedione) et de sa partie inorganique (le fer). Etant donné que des données de toxicité aigüe par voie orale existent pour les 2 composants (2,4-pentanedione et fer) de ce mélange (acétylacétonate de fer) et en vertu du règlement (CE) numéro 1272/2008 du parlement européen et du conseil relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges (CLP regulation), section3.1.3.6.1., une approche similaire à celle de la formule d’additivité peut donc être utilisée. L’estimation de la toxicité avec doses répétées par voie orale peut se faite de la même manière que pour la toxicité aigüe (ETA) du mélange (acétylacétonate de fer) est donc calculée à partir des valeurs d'ETA (ici remplacé par les DNSEO ou NOAEL) des composants à prendre en compte (2,4-pentanedione et fer), à l'aide de la formule suivante:

100/ATEmix = ∑ n Ci/ATEi
dans laquelle:

ATEmix = estimation de la toxicité aiguë du mélange
C i = concentration du composant i ( % m/m ou % v/v)
i = composant individuel de 1 à n
n = nombre de composants
ETAi = estimation de la toxicité aiguë du composant i.

La concentration de chacun des 2 composants dans le mélange a été calculée sur la base de leur contribution en masse. Pour ce faire, les masses moléculaires (MM) de l’acétylacétone (100.12 g/mole), du fer (55.845 g/mole) et de l’acétylacétonate de fer (353.17 g/mole) ont été utilisées. Ainsi, compte-tenu de la structure moléculaire de l’acétylacétone (C5H8O2) et de celle de l’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3), la concentration de chacun des 2 composants du mélange ont été calculée de la manière suivante :

- Concentration de l’acétylacétone dans le mélange : ((100.12 x 3)/353.17)*100 = 85.05%
- Concentration du fer dans le mélange : (55.845/353.17)*100 = 15.81%

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par voie orale de l’acétylacétone (2,4-pentanedione) indiquent une DSENO (NOAEL) de 100 mg/kg de poids corporel/jour (OECD, 2001). En ce qui concerne les données de toxicité avec doses répétées par voie orale du fer trivalent (Fe3+), une seule étude fiable existe, les essais ayant été effectués avec des rats femelles et mâles ayant ingérés du chlorure ferrique hexahydraté (FeCl3). La DSENO (NOAEL) retenue pour l’évaluation est celle obtenue avec les mâles et elle est de 95 mg de Fer/kg de poids corporel/jour (Sato et al., 1992). En appliquant la formule d’additivité décrite ci-dessus, cette approche par références croisées permet donc de calculer une dose sans effet nocif observé de 98 mg/kg de poids corporel/jour envers les rats pour l'acétylacétonate de fer.

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources (méthode par références croisées)

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

Pas applicable

Species:

rat

Strain:

not specified

Details on species / strain selection:

Non disponible

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Pas applicable

Route of administration:

other: Par gavage et eau potable suivant l'étude source

Details on route of administration:

Pas applicable

Vehicle:

not specified

Details on oral exposure:

Pas applicable

Analytical verification of doses or concentrations:

not specified

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Pas applicable

Duration of treatment / exposure:

de 10 à 14 jours suisvant l'étude source considérée

Frequency of treatment:

Pas applicable

No. of animals per sex per dose:

Variable selon l'étude source

Control animals:

yes

Details on study design:

Se référer aux étude sur les substances sources

Positive control:

Se référer aux étude sur les substances sources

Observations and examinations performed and frequency:

Se référer aux étude sur les substances sources

Sacrifice and pathology:

Se référer aux étude sur les substances sources

Other examinations:

Se référer aux étude sur les substances sources

Statistics:

Se référer aux étude sur les substances sources

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Description (incidence):

Se référer aux études sur les substances sources

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not specified

Food efficiency:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Ophthalmological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Urinalysis findings:

not examined

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Se référer aux études sur les substances sources

Neuropathological findings:

not specified

Histopathological findings: non-neoplastic:

not specified

Histopathological findings: neoplastic:

not specified

Other effects:

not specified

Details on results:

Se référer aux étude sur les substances sources

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

98 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

not specified

Basis for effect level:

other: Se référer aux étude sur les substances sources

Remarks on result:

other: Se référer à la méthode par références croisée pour le calcul de la DSENO (NOAEL) de la substance à enregistrer

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

La substance à enregistrer (Acétylacétonate de fer) montre une dose sans effet nocif observé (DSENO = NOAEL) après exposition avec doses répétées par voie orale pour les rats de 98 mg/kg de poids corporel/jour selon la méthode par référence croisée suivie.

Executive summary:

La toxicité avec doses répétées par voie orale de l'acétylacétonate de fer (substance à enregistrer et substance cible) envers les rats femelles et mâles a été évaluée suivant une approche parréférences croisées("read-across") issues des données d'un test de toxicité avec doses répétées par voie orale envers des rats pour l'acétylacétone (substance source 1: partie organique de la substance à enregistrer) et d'un test de toxicité avec doses répétées par voie orale envers des rats femelles et mâles pour le fer trivalent Fe3+ (administré comme chlorure ferrique: FeCl3) (substance source 2: partie inorganique de la substance à enregistrer). Cette approche permet de calculer une dose sans effet nocif observé (DSENO = NOAEL) de 98mg/kg de poids corporel/jour envers les rats pour l'acétylacétonatede fer.

Reference 2

Endpoint:

repeated dose toxicity: oral, other

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 1979

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Voir la section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

- Rats exposé par voie orale (gavage) à de la 2,4-pentanedione pendant 15 jours, sous forme de 11 applications
- Doses testées: 0, 100, 500 et 1000 mg/kg
- 5 rats utilisé par dose

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

Non disponible

Species:

rat

Strain:

not specified

Details on species / strain selection:

Aucun

Sex:

not specified

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Non disponible

Route of administration:

oral: gavage

Details on route of administration:

Non disponible

Vehicle:

unchanged (no vehicle)

Details on oral exposure:

Non disponible

Analytical verification of doses or concentrations:

not specified

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Non disponible

Duration of treatment / exposure:

15 jours

Frequency of treatment:

11 applications sur 15 jours

Dose / conc.:

0 mg/kg bw (total dose)

Remarks:

Contrôles négatifs

Dose / conc.:

100 mg/kg bw (total dose)

Dose / conc.:

500 mg/kg bw (total dose)

Dose / conc.:

1 000 mg/kg bw (total dose)

No. of animals per sex per dose:

5

Control animals:

yes

Details on study design:

Non disponible

Positive control:

Non

Observations and examinations performed and frequency:

Observation clinique détaillées: oui
- Fréquence d'évaluation: à la fin de l'exposition ou à la mort des animaux

Poids corporel: oui
- Fréquence d'évaluation: à la fin de l'exposition ou à la mort des animaux

Examen ophtalmologique: oui
- Fréquence d'évaluation: à la fin de l'exposition ou à la mort des animaux

Hematologie: oui
- Fréquence d'évaluation: à la fin de l'exposition ou à la mort des animaux

Chimie clinique: oui
- Fréquence d'évaluation: à la fin de l'exposition ou à la mort des animaux

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui

Histopathologie: oui

Other examinations:

Non communiqué

Statistics:

Non communiqué

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Vessie distendue, poumons congestionnés chez les animaux exposés à la dose de 500 mg/kg de poids corporel.

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Description (incidence):

- Mortalité de 100% chez les animaux exposés à la dose la plus élevée c'est-à-dire 1000 mg/kg de poids corporel.
- 3 animaux sur 5 morts et 2 autres étaient dans une si mauvaise condition qu'ils ont été sacrifIés au bout de la 4eme administration de la substance chez les animaux ayant recus la dose de 500 mg/kg de poids corporel
- Pas de mortalité dans les contrôles négatifs et chez les animaux ayant recus la plus faible dose (100 mg/kg de poids corporel)

Body weight and weight changes:

no effects observed

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not examined

Ophthalmological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Opacification de la cornée chez les animaux exposés à la dose de 500 mg/kg de poids corporel.

Haematological findings:

not examined

Clinical biochemistry findings:

not examined

Urinalysis findings:

not specified

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

not examined

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

- Nécrose thymique, gonflement et congestion des hépatocytes, néphrose, lymphadénite des ganglions lymphatiques mésentériques et inflammation du cœur.

Neuropathological findings:

not examined

Histopathological findings: non-neoplastic:

not examined

Histopathological findings: neoplastic:

not examined

Other effects:

not specified

Details on results:

Tous les animaux exposés à la plus haut dose (1000 mg/kg de poids corporel) sont mort dans les 24 heures suivant l'adminîstration de la substance
Pour les animaux ayant recu la dose de 500 mg/kg de poids corporel, 3 animaux sur 5 sont morts et les 2 autres étaient dans une si mauvaise condition qu'ils ont été sacrifIés au bout de la 4eme administration de la substance.
Pour les animaux exposés à la plus faible dose d'acétylacétone (100 mg/kg de poids corporel), pas de changements histopathologiques ou pathologiques grossiers, pas de différence dans le gain de poids, le poids des organes, l'hématologie, la chimie clinique ou les signes cliniques n'ont été observés.

Key result

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

100 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

not specified

Basis for effect level:

mortality

Critical effects observed:

no

Conclusions:

Une NOEAL de 100 mg/kg de poids corporel a été établie pour la partie organique de la substance à enregistrer (2,4-pentanedione)

Executive summary:

Une étude de toxicité avec dose répétées par voie orale (gavage) a été conduite sur des rats exposés à différentes doses (0, 100, 500 et 1000 m g/kg de poids corporel) de 2,4-pentanedione pendant une période de 15 jours avec administration répétée (11 fois sur 15 jours). Des effets systémiques reliés à la substance ont été observés chez les animaux exposés à une dose de 500 mg/kg de poids corporel alors que 100% de mortalité a été observé chez les animaux exposés à une dose de 1000 mg/kg de poids corporel. Aucune mortalité n'a été relevée pour la dose 100 mg/kg de poids corporel. Une NOEAL de 100 mg/kg de poids corporel a été établie.

Reference 3

Endpoint:

sub-chronic toxicity: oral

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 1992

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

other: L'étude a été menée conformément aux recommandations de ll'OCDE appropriée, avec des restrictions acceptables. Les restrictions étaient qu'aucune analyse d'urine n'a pas été menée. Il n'y avait pas non plus d'information sur le statut BPL de l'étude.

Qualifier:

equivalent or similar to guideline

Guideline:

OECD Guideline 408 (Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents)

Deviations:

yes

Remarks:

Aucune information sur le statut BPL, des détails limités sur les conditions environnementales, des détails limités sur les examens effectués et aucune analyse d'urine.

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

Non disponible

Species:

rat

Strain:

Fischer 344

Details on species / strain selection:

Non disponible

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les test:
- Source: Charles River Japan Inc
- Age au début de l'étude: Six semaines
- Poids début de l'étude: non disponible
- Période de jeûne avant le début de l'étude: non disponible
- Régime alimentaire: Ad libitum
- Eau: Ad libitum
- Période d'acclimatation: une semaine


Cionditions de tes
- Température (°C): non disponible
- Humidité (%): non disponible
- Renouvellement de l'air (par hr): non disponible
- Photopériodde: non disponible

Route of administration:

oral: drinking water

Vehicle:

water

Details on oral exposure:

Préparation des solutions tests: du chlorure ferrique a été dissous dans de l'eau distillée aux concentrations suivantes: 0 (contrôle), 0.12, 0.25, 0.5, 1.0 et 2.0% (poids/volume).

Analytical verification of doses or concentrations:

not specified

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Non disponible

Duration of treatment / exposure:

14 semaines

Frequency of treatment:

Continu

Remarks:

Doses / Concentrations:
0.12, 0.25, 0.5, 1.0 et 2.0% poids/volume de FeCl3, équivalent à approximativement 80, 154, 277, 550 and 1231 mg/kg poids corporel/jour chez les rats males et 88, 176, 314, 571 and 1034 mg/kg de poids corporel/jour chez les rats femelles. Doses dérivées des informations présentées dans les graphiques de Sato 1985 sur la base des concentrations nominales dans l'eau

No. of animals per sex per dose:

10

Control animals:

other: Drinking water only

Details on study design:

- Raison pour la sélection de la dose: cette gamme de dose a été choisie pour déterminer les doses à utiliser dans une étude de cancérogénécité de 2 ans.

Observations and examinations performed and frequency:

Observation des cages: Oui
- Fréquence: observations journalière


Mesure du poids corporel: Oui
- Fréquence des examens: hebdomadaire


Consommation en eau (si étude avec eau de consommation):oui


Examen ophtalmologique: non


Hematologie: Oui
- Fréquence de collecte des échantillons de sang: à la fin de chaque période d'exposition
- Animaux à jeûn: non commniqué
- Nombre d'animaux: tous les survivants



Chimie clinique: Oui
- Fréquence de collecte des échantillons de sang: à la fin de chaque période d'exposition
- Animaux à jeûn: non commniqué
- Nombre d'animaux: tous les survivants

Analyse d'urine: non

Examen du comportement nerveux: non

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui pour tous les survivants, pas de détails supplémentaires.
Histopathologie: oui dans les organes et tissues majeurs, pas de détails supplémentaires..

Statistics:

Les poids corporels et la consommation en eau ont été analysés statistiquement avec un test t de Student.

Clinical signs:

no effects observed

Mortality:

no mortality observed

Body weight and weight changes:

no effects observed

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

effects observed, treatment-related

Ophthalmological findings:

not examined

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

not examined

Behaviour (functional findings):

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

not examined

Gross pathological findings:

no effects observed

Histopathological findings: non-neoplastic:

effects observed, treatment-related

Histopathological findings: neoplastic:

no effects observed

Details on results:

SIGNES CLINIQUES ET MORTALITÉ: Aucun décès ou signe clinique de toxicité n'a été observé.


POIDS CORPOREL ET GAIN DE POIDS: Dans les groupes de dose 1.0 et 2.0%, un gain de poids corporel réduit d'au moins 10% par rapport aux contrôles a été observé à la fin du traitement.


CONSOMMATION D'EAU (si étude avec de l'eau potable): diminution significative de l'ingestion d'eau potable observée dans les groupes étant exposés à des concentrations de 0,5% ou plus (pas d'autres détails).


HÉMATOLOGIE: Les mâles des groupes traités présentaient une augmentation significative du nombre de globules rouges (aucun autre détail).


CHIMIE CLINIQUE: Des taux plus élevés de fer sérique ont été observés chez les mâles (contrôle: 102 ± 5 g/dL; 0.12%: 107±11 g/dL;
0.25%: 109±8 g/dL; 0.5%: 129 ± 22 g/dL; 1.0%: 139 ± 10 g/dL; 2.0%: 156 g/dL).


PATHOLOGIE BRUTE: Aucun résultat signalé.


HISTOPATHOLOGIE: NON NÉOPLASTIQUE: Lors de l'examen d'öchantillons colorés à l'hématoxyline et à l'éosine, on a observé des dépôts pigmentaires bruns seulement dans les couches kératiniques de la muqueuse oesophagienne dans les groupes ayant une concentration de 0.25% ou plus et dans les lamines du gros intestin dans le groupe ayant été exposé à 2.0%. Dans les échantillons colorés au bleu de Berlin, une augmentation du nombre de pigments positifs dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer du foie a aussi été observé, ainsi que dans le cartilage de la trachée et des bronches, la muqueuse kératinique de la langue, le préestomac et les muqueuses du petit intestins, la pulpe blanche de la rate, l'épithélium tubulaire du rein et les tissus adipeux des animaux exposés à 0.25% et plus. L'intensité de la coloration était marquée dans l'intestin et le foie.


HISTOPATHOLOGIE: NÉOPLASIQUE: n'a pas été étudié dans cette étude de dépistage.

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

0.5 other: %; Equivalent à 277 et 314 mg/kg de poids corporel/jour chez les mâles et femelles, respectivement.

Based on:

test mat.

Remarks:

FeCl3

Sex:

male/female

Basis for effect level:

body weight and weight gain

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

277 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Remarks:

FeCl3

Sex:

male

Basis for effect level:

body weight and weight gain

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

314 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Remarks:

FeCl3

Sex:

female

Basis for effect level:

body weight and weight gain

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

95 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

element

Remarks:

Fe

Sex:

male

Basis for effect level:

body weight and weight gain

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

108 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

element

Remarks:

Fe

Sex:

female

Basis for effect level:

body weight and weight gain

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

Dans une étude de détermination de la toxicité du fer avec doses répétées, de bonne qualité (fiabilité 2), dans laquelle du chlorure ferrique hexahydraté a été administré à des rats dans leur eau potable pendant 14 semaines, la DSENO (NOAEL) était de 0.5% (équivalant à 277 et 314 mg de Chlorure ferrique/kg de poids corporel/jour pour les mâles et les femelles, respectivement et correspondant à 95 mg de Fer/kg de poids corporel/jour pour les mâles).

Executive summary:

Dans une étude de détermination de la toxicité du fer avec doses répétées, de bonne qualité (score de fiabilité 2) dans laquelle du chlorure ferrique hexahydraté a été administré à 34 rats Fischer (10/sexe/dose) dans leur eau potable pendant 14 semaines, à des concentrations de 0.12, 0.25, 0.5, 1.0 et 2.0% de FeCl3 (équivalent à environ 80, 154, 277, 550 et 1231 mg/kg de poids corporel/jour chez les rats mâles et 88, 176, 314, 571 et 1034 mg/kg de poids corporel/jour chez les rats femelles). Tous les décès et les signes cliniques de toxicité ont été enregistrés. Les poids corporels ont été mesurés chaque semaine. À la fin de la période d'administration, tous les survivants ont été sacrifiés pour des examens hématologiques, chimiques cliniques et pathologiques. Tous les principaux organes et tissus ont été examinés au microscope. Il n'y a pas eu de décès ou de signes cliniques de toxicité. Une réduction significative des gains de poids corporel aux deux doses les plus élevées à la fin de la période de traitement a été observée. Les mâles traités présentaient des taux accrus de fer sérique et des numérations de globules rouges plus élevées que les témoins. Dans les examens microscopiques des tissus colorés à l'hématoxyline et à l'éosine, des dépôts pigmentaires bruns ont été observés uniquement dans les couches kératiniques de la muqueuse oesophagienne dans les groupes ayant recus une dose de de 0.25% ou plus et dans les lamines du gros intestin dans le groupe ayant été exposé à 2.0% . Dans les coupes de tissus colorées au bleu de Berlin, des augmentations de pigments positifs (indication de surcharge en fer) ont également été observées dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer du foie, le cartilage de la trachée et des bronches, les couches muqueuses kératiniques de la langue, le préestomac , les couches muqueuses de l'intestin grêle, la pulpe blanche de la rate, l'épithélium tubulaire du rein et les tissus adipeux des groupes donnés 0,25% et plus. L'intensité de la coloration était marquée dans l'intestin et le foie. La DSENO (NOAEL) évaluée est de 0.5% (équivalant à 277 et 314 mg de Chlorure ferrique/kg de poids corporel/jour chez les mâles et les femelles, respectivement ceci correspondant à 95 mg de Fer/kg de poids corporel/jour pour les mâles) d'après le gain de poids corporel réduit.

Endpoint conclusion

Endpoint conclusion:

adverse effect observed

Dose descriptor:

NOAEL

98 mg/kg bw/day

Study duration:

subchronic

Species:

rat

Quality of whole database:

Les études utilisées pour la détermination de ce descripteur de dose pour la substance à enregistrer à partir des données sur la toxicité de ses deux parties (organique et inorganique) sont d'une fiabilité acceptable (Klimisch 2).

Organ:

not specified

Repeated dose toxicity: inhalation - systemic effects

Link to relevant study records

Reference

Reference 1

Endpoint:

repeated dose toxicity: inhalation, other

Type of information:

read-across from supporting substance (structural analogue or surrogate)

Adequacy of study:

key study

Study period:

Pas applicable

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Justification for type of information:

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). La méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par inhalation de la substance à enregistrer peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par inhalation de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale.

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par inhalation des deux parties de la substance à enregistrer indiquent une LOEAC de 2711 mg/m3 chez des lapins exposés à de la 2,4-pentanedione par inhalation pendant une période de 14 semaines (Dodd et al., 1986) et une LOEAC de 1668 mg/m3 chez des rats exposés à de la 2,4-pentanedione par inhalation pendant 9 jours (Dodd et al., 1986). En ce qui concerne le Fer, une LOEAC de 1.4 mg/m3 a été établie chez des rats exposés à du Chlorure ferrique (FeCl3) pendant une période de 2 mois (Johansson et al., 1992). La toxicité de la 2,4-pentanedione apparait donc négligeable comparée à celle du Fer et pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par inhalation de la substance à enregistrer, seule la toxicité de sa partie inorganique (le Fer) est donc considérée. Les indicateurs toxicologiques (LOEAC) de la substance à enregistrer ont ensuite été recalculés en utilisant un facteur de conversion qui tient compte de la contribution en masse de la partie inorganique de la substance à enregistrer par rapport à sa masse totale. Le calcul de ce facteur de conversion se base sur la comparaison de la masse moléculaire (MM) de la 2,4-pentanedione et du Fer. L’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3) a une MM de 353.17 g/mole et le Fer a une MM de 55.85 g/mole. Compte-tenu de la masse moléculaire des 2 substances, le facteur de conversion a été calculé de la manière suivante : 353.17/55.85 = 6.32. Il a donc ensuite été appliqué aux données toxicologiques existantes pour le Fer pour dériver les données toxicologiques de la substance à enregistrer. Cela permet donc de calculer une LOEAC de 8.85 mg/m3 en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par inhalation pour la substance à enregistrer.

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

Pas applicable

Species:

other: Rat et lapins selon l'étude conduite avec les 2 substance source

Strain:

not specified

Details on species / strain selection:

Pas applicable

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Route of administration:

other: inhalation par vapeur ou aérosol selon l'étude utilisée pour les 2 subtance source

Type of inhalation exposure:

not specified

Vehicle:

other: Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Remarks on MMAD:

Pas applicable

Details on inhalation exposure:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Analytical verification of doses or concentrations:

not specified

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Duration of treatment / exposure:

2 mois ou 14 semaines selon l'étude considérée

Frequency of treatment:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Remarks:

- Doses utilisées dans l'étude sur la 2,4-pentanedione: 0, 100, 300 et 650 ppm (correspondant à 0, 417, 1217 et 2711 mg/m3)
- Doses utilisées dans l'étude sur le fer (chlorure ferrique): 1.4±0.7, 3.1±1.8 mg/m3

No. of animals per sex per dose:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Positive control:

Pas applicable

Observations and examinations performed and frequency:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Sacrifice and pathology:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Other examinations:

Aucune

Statistics:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées

Clinical signs:

not specified

Mortality:

not specified

Body weight and weight changes:

not specified

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not specified

Food efficiency:

not specified

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not specified

Ophthalmological findings:

not specified

Haematological findings:

not specified

Clinical biochemistry findings:

not specified

Urinalysis findings:

not specified

Behaviour (functional findings):

not specified

Immunological findings:

not specified

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

not specified

Gross pathological findings:

not specified

Neuropathological findings:

not specified

Histopathological findings: non-neoplastic:

not specified

Histopathological findings: neoplastic:

not specified

Other effects:

not specified

Details on results:

Se référer aux méthodes utilisées pour les 2 substances sources dans l'approche par références croisées.

Dose descriptor:

LOAEC

Effect level:

8.85 mg/m³ air (analytical)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Effets globaux

Remarks on result:

other: La LOAEC a été estimée selon une approche par références croisées

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

La substance à enregistrer (Acétylacétonate de fer) montre une concentration minimale avec effet nocif observé (LOAEC) après exposition avec doses répétées par inhalation pour les lapins de 8.85 mg/m3 selon la méthode par référence croisée suivie.

Executive summary:

La toxicité avec doses répétées par inhalation de l'acétylacétonate de fer (substance à enregistrer et substance cible) a été évaluée suivant une approche par références croisées("read-across") issues des données d'un test de toxicité avec doses répétées par inhalation envers des rats pour l'acétylacétone (substance source 1: partie organique de la substance à enregistrer) et d'un test de toxicité avec doses répétées par inhalation envers des lapins pour le fer trivalent Fe3+ (administré comme chlorure ferrique: FeCl3) (substance source 2: partie inorganique de la substance à enregistrer). Cette approche permet de calculer une concentration minimale avec effet nocif observé (LOAEC) de 8.85 mg/m3 envers les lapins pour l'acétylacétonatede fer.

Reference 2

Endpoint:

short-term repeated dose toxicity: inhalation

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Qualifier:

equivalent or similar to guideline

Guideline:

other: Voir section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

Etude par inhalation de 60 jours, MMAD: 1 µm, fréquence d'exposition: 5 jours/semaines, 6 heures/jour, 2 groupes de dose + control, 8 lapins mâles par groupe.

GLP compliance:

no

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

Non disponible

Species:

rabbit

Strain:

not specified

Details on species / strain selection:

Non disponible

Sex:

male

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les tests:
- Poids des animaux au début de l'étude: 2.8±0.5 kg

Route of administration:

inhalation: aerosol

Type of inhalation exposure:

not specified

Vehicle:

air

Remarks on MMAD:

MMAD / GSD: 1 µm

Details on inhalation exposure:

Génération de l'atmosphère d'essai / Description de la chambre de test:
- Système de génération de particules / aérosols: nébuliseur à ultrasons (De Vilbiss 35B)
- Méthode de détermination de la taille des particules: impacteur (Mitchell et Pilcher, 1959)

Atmosphère d'essai:
- Brève description de la méthode analytique utilisée: La concentration en métal a été estimée en aspirant de l'air à travers un filtre (Satorius, 100 N, porosité 0,8 μm) et en analysant le métal déposé sur le filtre par spectrophotométrie d'absorption atomique (Varian AA6)
- Échantillons prélevés dans la zone de respiration: oui

Analytical verification of doses or concentrations:

yes

Details on analytical verification of doses or concentrations:

La concentration en métal a été estimée en aspirant de l'air à travers un filtre (Satorius, 100 N, taille des pores 0,8 μm) et en analysant le métal déposé sur le filtre par spectrophotométrie d'absorption atomique (Varian AA6)

Duration of treatment / exposure:

2 mois

Frequency of treatment:

5 jours par semaine, 6 heures par jour

Remarks:

Doses / Concentrations:
1.4±0.7, 3.1±1.8 mg/m3

No. of animals per sex per dose:

8

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Observations and examinations performed and frequency:

Observation des cages: Aucune donnée

Observations cliniques détaillöes: Aucune donnée

Poids corporel: Aucune donnée

Consommation de nourriture:
- Consommation alimentaire pour chaque animal déterminée et consommation journalière moyenne calculée en g de nourriture / kg de poids corporel / jour: Aucune donnée

Efficacité alimentaire:
- Gain de poids corporel en kg / consommation de nourriture en kg par unité de temps X 100 calculé comme moyennes pondérées dans le temps à partir des données de consommation et de gain de poids corporel: Aucune donnée

Consommation d'eau: Aucune donnée

Examen ophtalmologique: Aucune donnée

Hématologie: Aucune donnée

Chimie clinique: Pas de données

Analyse urinaire: Aucune donnée


Autre analyses:
Analyse tissulaire pulmonaire: données brutes, données histologiques, données ultrastructurales
Macrophages alvéolaires: données de microscopie optique, données ultrastructurales, données de microscopie électronique à balayage, données fonctionnelles, données sur les phospholipides

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: Oui
Histopathologie: Oui

Statistics:

Les données morphologiques ont été évaluées avec le test U de Mann-Whitney et les données sur les phospholipides et les poids pulmonaires ont été évaluées avec le test t. Le niveau de signification était de 0,05, test bilatéral.

Clinical signs:

not specified

Mortality:

not specified

Body weight and weight changes:

not specified

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not specified

Food efficiency:

not specified

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not specified

Ophthalmological findings:

not specified

Haematological findings:

not specified

Clinical biochemistry findings:

not specified

Urinalysis findings:

not specified

Behaviour (functional findings):

not specified

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Le poids pulmonaire, exprimé en poids (moyenne ± écart type) du lobe inférieur gauche, était de 1.9 ± 0.4 dans le groupe témoin, de 2.0 ± 0.7 dans le groupe exposé à la dose faible de Fer, de 2.3 ± 0.3 dans le groupe exposé à la dose élevée de Fer.

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Poumons à points noirs dans:
- 7 des 8 lapins dans le groupe exposé à la dose faible de Fer,
- 2 dans le groupe exposé à la dose élevée de Fer
- aucun des témoins n'avait de poumon à points noirs.

Neuropathological findings:

not examined

Histopathological findings: non-neoplastic:

effects observed, treatment-related

Description (incidence and severity):

Facteurs de réaction inflammatoire interstitielle, impliquant principalement des lymphocytes dans le groupe exposé à la dose élevée de Fer. Accumulation de macrophages normaux et granulaires dans les alvéoles de lapins dans les deux groupes exposés.

Histopathological findings: neoplastic:

not specified

Details on results:

Signes cliniques et mortalité:pas de données

Poids corporel et gain de poids: pas de données

Consommation de nourriture:pas de données

Efficacité alimentaire: pas de données

Consommation d'eau:pas de données

Examen ophtalmoscopique:pas de données

Hématologie:pas de données

Chimie clinique: pas de données

Urinalyse: pas de données

Neurobehaviour;pas de données

Poids des organes:
le poids pulmonaire, exprimé en poids (moyenne ± écart type) du lobe inférieur gauche, était de 1.9 ± 0.4 dans le groupe témoin, de 2.0 ± 0.7 dans le groupeexposé à la faible dose de fer, de 2.3 ± 0.3 dans le groupe exposé à la dose élevée de fer.

Pathologie grossière:
Poumon à points noirs chez 7 des 8 lapins dans le groupe exposé à la dose élevée de fer, chez 2 dans le groupe exposé à la faible dose de fer et aucun chez les témoins

histopathologie: non-neoplastique
focaux de réaction inflammatoire interstitielle, impliquant principalement des lymphocytes dans le groupe exposé à la haute dose de fer. accumulation de macrophages normaux et granulaires dans les alvéoles de lapins: dans les deux groupes exposés. Les lapins témoins présentaient un tissu pulmonaire essentiellement normal avec quelques petites accumulations de macrophages et de petites réactions inflammatoires occasionnelles.

Autres constatations:
Données ultrastructurales: la densité volumique des cellules alvéolaires de type II a été mesurée dans le groupe témoin et dans le groupe exposé à la haute dose de fer. La valeur du groupe chez les animaux exposés à la haute dose de fer (0.061 ± 0.018, moyenne ± ecart-type), était significativement plus élevée que celle du groupe témoin (0.045 ± 0.012; p <0,05).

Macrophages alvéolaires
Données microscopiques: significativement plus de macrophages ont été obtenus par lavage chez les animaux exposés en comparaison avec les témoins. Ce nombre était significativement plus élevé dans le groupe d'animaux exposés à la haute dose de fer que dans le groupe d'animaux exposé à la faible dose de Fer.
Données ultrastructurales: les résultats les plus caractéristiques ont été des complexes lysosomiaux élargis dans les macrophages de lapins exposés au fer. Le pourcentage de cellules ayant une surface dépourvue de saillies (surface lisse) dans le groupe d'animaux exposés à la haute dose de FER était également plus élevé que chez les témoins.

Dose descriptor:

LOAEL

Effect level:

1.4 mg/m³ air (analytical)

Based on:

element

Remarks:

Fe

Sex:

male

Basis for effect level:

other: Effets globaux basés sur la pathologie macroscopique; poids des organes; histopathologie / Le comité de la santé du comité néerlandais sur la mise à jour des limites d'exposition professionnelle se terminent par une VLEP = 0,1 mg / m³.

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

Le Comité sur l'actualisation des limites d'exposition professionnelle du Conseil néerlandais de la santé conclut que la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) de cette étude est de 1,4 mg Fe / m3, sous la forme d'air/aérosols respirables, en ce qui concerne les effets sur les poumons de lapins après une exposition par inhalation subaiguë.

Executive summary:

L'objectif de la présente étude était d'étudier les effets du chlorure de Fer (FeCl3) inhalé sur le poumon de lapin avec une référence particulière aux macrophages alvéolaires, aux cellules épithéliales alvéolaires et au surfactant afin de concevoir des études combinées d'inhalation. avec du fer et d'autres métaux et d'examiner si des potentialisations se produisent.

Des groupes de huit lapins ont été exposés par inhalation au fer, au doses suisvantes: 1.4 ± 0.7 mg / m³ (faible dose de fer), et 3.1 ± 1.8 mg / m³ (dose élevée de Fer) sous forme de FeCl3 ou à de l'air filtré (contrôles) pendant 2 mois, 5 jours par semaine et 6 heures par jour. Les macrophages alvéolaires ont été augmentés en nombre dans les deux groupes exposés. Des nodules de macrophages granulaires ont été trouvés dans les poumons de tous les lapins du groupe à haute teneur en fer, dans celui du groupe à faible teneur en fer et chez un lapin témoin. En particulier dans le groupe d'animaux exposés à la dose élevée de Fer,des changements importants dans les macrophages tels que des lysosomes élargis contenant des structures à l'aspect fibreux ont été notés, ainsi que des inclusions riches en fer et des granules denses aux électrons denses à 5 nm. Le nombre de cellules remplies d'inclusions de type tensioactif ainsi que la surface lisse ont été augmentés dans le groupe d'animaux exposés à la dose élevée de Fe et les macrophages avaient une capacité phagocytaire accrue. Une augmentation de la concentration en phospholipides et de la densité volumique des cellules de type II a été observée dans le groupe d'animaux exposés à la dose élevée de Fer, mais le taux de phosphatidylcholines n'était pas significativement modifié. Le fait que le Fer trivalent (3 +) affecte principalement les macrophages alvéolaires pourrait être dû à la concentration relativement élevée de fer dans ces cellules causée par la précipitation du fer dans leurs lysosomes.

Le Comité sur la mise à jour des limites d'exposition professionnelle du Conseil de santé des Pays-Bas conclut que la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) de cette étude est de 1.4 mg Fe / m³, sous forme d'aérosols / particules respirables en ce qui concerne les effets sur les poumons de lapins après une exposition par inhalation subaiguë.

Reference 3

Endpoint:

sub-chronic toxicity: inhalation

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 1986

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Qualifier:

equivalent or similar to guideline

Guideline:

OECD Guideline 413 (Subchronic Inhalation Toxicity: 90-Day Study)

Deviations:

no

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance: 2,4-Pentanedione
- Etat physique: liquide
- Stabilité dans les conditions de tes: stable

Species:

rat

Strain:

Fischer 344

Details on species / strain selection:

Non disponible

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les test:
- Source: Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Kingston, NY, USA).
- Age au début de l'étud: 34 jours
- Période de jeûne avant l'étude: non communiqué
- Housing: 2 animaux par cage
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau:ad libitum
- Période d'acclimatation: 18 jours

Conditions environementales:
- Température: 65-80 °F
- Humidité (%): 13-84%
- Renouvellement de l'air (par heure): aprroximativement 14
- Photopériode (heures d'obscurité/heures de lumière): 12/12

Route of administration:

inhalation: vapour

Type of inhalation exposure:

whole body

Vehicle:

other: Pas de véhicule

Remarks on MMAD:

GSD et MMAD non communiqués

Details on inhalation exposure:

Le 2,4-pentanedione liquide a été dosé à partir d'une pompe à piston dans un évaporateur en verre chauffé. La température dans l'évaporateur a été maintenue au niveau le plus bas suffisant pour vaporiser le liquide. La vapeur résultante a été transportée dans la chambre par un courant d'air à contre-courant qui est entré dans le fond de l'évaporateur.

Analytical verification of doses or concentrations:

yes

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Les concentrations 2,4-pentanedione dans les chambres de test ont été analysées environ 2 fois par heure (toutes les 33 minutes pendant les 6 heures d'exposition journalière) pendant les 68 jours de test par chromatographie en phase gazeuse. Les moyennes de concentration étaient de 650 (± 19,3), 307 (± 10,3) et 101 (± 3,5) ppm pour les concentrations cibles.

Duration of treatment / exposure:

14 semaines

Frequency of treatment:

Traitement pendant 6 heures par jour, 5 jours par semaine

Dose / conc.:

0 ppm (nominal)

Remarks:

Contrôle

Dose / conc.:

100 ppm (nominal)

Remarks:

Dose correspondant à 417 mg/m3 de vapeurs de 2,4-pentanedione

Dose / conc.:

300 ppm (nominal)

Remarks:

Dose correspondant à 1217 mg/m3 de vapeur de 2,4 pentanedione

Dose / conc.:

600 ppm (nominal)

Remarks:

Dose correspondant à 2711 mg/m3 de vapeur de 2,4-pentanedione

No. of animals per sex per dose:

20 mâles et 20 femelles

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

20 rats mâles et 20 femelles par groupe, la moitié étant sacrifiée à la fin de la période d'exposition et le reste après une période de récupération de 4 semaines pour la détermination de la réversibilité des effets observables, exposés à des concentrations nominales de 0, 100, 300 et 650 ppm de substance d'essai, respectivement. Dix rats mâles ont été ajoutés à des groupes témoins et à forte dose pour une perfusion de glutaraldéhyde et l'examen ultrastructural subséquent des nerfs sciatiques.

Positive control:

Pas applicable

Observations and examinations performed and frequency:

Surveillance de la toxicité: Les paramètres suivants ont été déterminés:
- signes cliniques de toxicité (quotidienne)
- ophtalmoscopie de l'œil (avant et après exposition)
- dépistage neurocomportemental (mensuel avant, pendant et après l'exposition)
- poids corporel (hebdomadaire pendant l'étude et avant sacrifice)
- consommation alimentaire et hydrique pendant 14 h dans les cages métaboliques pendant la dernière semaine d'exposition (analyse d'urine)
- poids des organes (foie, reins, poumons, cerveau, cœur, thymus et testicules)
- chimie de l'urine (n = 10 par groupe)
- chimie sérique et l'hématologie des échantillons de sang prélevés à la fin de l'exposition ou pendant la période
derécupération de 4 semaines
- pathologie macroscopique à la fin de l'exposition dans tous les groupes
- histopathologie dans le groupe des animaux exposés à la dose élevée et le groupe témoin ainsi que les cerveaux des animaux du groupe exposé à la dose moyenne

Sacrifice and pathology:

- Rats sacrifiés par exsanguination via les vaisseaux sanguins brachiaux à la suite d'une anesthésie au méthoxyflurane.
- Cinq rats mâles supplémentaires provenant des groupes exposés à la concentration élevée et du groupe témoin ont été sacrifiés et perfusés avec une solution de glutaraldéhyde pour l'élimination du nerf sciatique pour un examen par microscopie électronique à transmission. Les nerfs sciatiques ont également été examinés par microscopie électronique chez cinq mâles témoins et à dose élevée de récupération, bien que ces rats n'aient pas été perfusés avec une solution de glutaraldéhyde avant l'ablation du nerf sciatique.
- Des nécropsies macroscopiques ont été réalisées et des tissus sélectionnés ont été fixés dans du formol neutre tamponné à 10%.
- L'évaluation histologique a été réalisée sur des tissus sélectionnés parmi les animaux exposés au niveau d'exposition le plus élevé (mâles), le niveau d'exposition intermédiaire (femelles) et les groupes témoins.
- Les tissus analysés sont les suivants: epididymides, rate, poumons, cornets nasaux, thymus, trachée, vessie, glandes surrénales, cerveau (5 sections), parathyroïdes, coeur, reins, larynx, testicules, thyroïde, hypophyse, muscle-gastronemius, foie, nerf sciatique et os sternal

Other examinations:

Un test de Irwin modifié (Irwin, 1968) a été réalisé avant la première exposition et mensuellement par la suite. Cet examen a également été effectué sur les animaux de récupération juste avant leur sacrifice. Les mesures suivantes ont été effectuées: tremblements, convulsions, élévation de la queue, altération de la marche, parésie, salivation, larmoiement, diarrhée, piloérection, hypothermie, stéréotyphie, redressement de surface, réflexe de redressement en vol, saisie des fils, tonicité du corps, rotation des membres , réponse pupillaire (pré-exposition seulement), taille de la pupille, couleur de la peau, respiration, acivité locomotrice, réponse cornéenne, pincement de la queue, pincement des orteils, réponse auditive surprise

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

no effects observed

Food efficiency:

no effects observed

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

no effects observed

Ophthalmological findings:

no effects observed

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

effects observed, treatment-related

Behaviour (functional findings):

effects observed, treatment-related

Immunological findings:

effects observed, treatment-related

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Neuropathological findings:

no effects observed

Histopathological findings: non-neoplastic:

effects observed, treatment-related

Histopathological findings: neoplastic:

effects observed, treatment-related

Other effects:

not examined

Details on results:

Dans le groupe d'animaux exposés à 650 ppm, toutes les femelles et 10 mâles sur 30 sont morts entre la 2ème et la 6ème semaine. Les rats de ce groupe de dose présentaient des anomalies cliniques sévères (par exemple lacrimation, ataxie, hypoactivité, hypothermie). Les survivants du groupe d'animaux exposés à 650 ppm présentaient une diminution du poids corporel, une diminution du poids des organes et des altérations mineures de l'hématologie (réduction du nombre d'hématocrite et des globules rouges, augmentation de l'hémoglobine corpusculaire moyenne et volume), de la chimie sérique et urinaire. Les lésions dignes d'être mentionées chez les animaux qui sont morts après une exposition à 650 ppm sont: dégénérescences aiguës dans les noyaux cérébelleux profonds, les noyaux vestibulaires et corps striés et dégénérescences aiguës lymphoïdes dans le thymus. Beaucoup de survivants (7 sur 15 du groupe non soumis à la période de rétablissement et de récupération combinés) dans ce groupe avaient les symptomes suivants:
-gliose et de la malacie dans les mêmes régions du cerveau, mais pas de neuropathie périphérique
- métaplasie squameuse minime dans la muqueuse nasale
- lymphocytose.
La plupart des altérations observées chez les rats mâles du groupe d'animaux exposés à 650 ppm ayant survécu aux 14 semaines d'exposition ont diminué de fréquence et / ou de gravité après la période de récupération de 4 semaines.

Aucune mortalité liée à la substance n'a été observée dans les groupes d'animaux exposés à 300, 100 et 0 ppm. En outre, il n'y avait aucune évidence de signes cliniques ou de lésions histologiques chez ces rats. Cependant, les femelles du groupe d'animaux exposés à 300 ppm présentaient une légère diminution du gain de poids corporel et, chez les deux sexes, des modifications mineures de l'hématologie, de la chimie du sérum et de l'urine ont été observées. De plus, ces changements sont apparus complètement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. $

Dans le groupe des animaux exposés à 100 ppm, aucune différence par rapport aux témoins n'est apparue détectable. Chez tous les mâles survivants, les poids moyens des testicules et les poids testiculaires exprimés en % du poids des organes déterminés à la nécropsie à la fin de l'étude n'étaient pas différents des témoins dans les groupes de traitement. La même observation a été faite pour les animaux du groupe de récupération. Aucun changement histopathologique n'a été noté dans les testicules et l'épididyme dans tout groupe de doses de mâles survivants examinés immédiatement après la fin de l'étude et après une période de récupération de 4 semaines, respectivement. Un animal témoin sur 10 du groupe de récupération a été diagnostiqué avec une épididymite. Chez les animaux mâles du groupe exposés à la dose élevée qui sont morts au cours de l'exposition, une atrophie des vésicules séminales a été observée chez quatre mâles et une dégénérescence des tubes séminifères chez deux animaux. Chez les femelles, le col de l'utérus et les ovaires ont fait l'objet d'un examen histopathologique. Aucun résultat pathologique n'a été observé après un examen macroscopique et microscopique de l'utérus, du col de l'utérus et des ovaires dans tous les groupes de traitement immédiatement après la fin de l'étude. Chez les femelles du groupe d'animaux soumis à la période de rétablissement, des kystes ovariens («kyste ovarien kystique») ont été trouvés chez 2 animaux sur 10 du groupe témoin, mais aucun dans les groupes d'animaux exposés à la substance. Un animal sur 10 du groupe témoin et du groupe ayant reçu la dose intermédiaire ont présenté des modifications de la taille de l'utérus («ectasie luminale») tandis que 1 animal sur 10 du groupe recevant la dose intermédiaire présentaient des changements de taille du col («ectasie luminale»).

Key result

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

100 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Effet général

Remarks on result:

other: NOAEL (DSENO) équivalent à 417 mg/m3 ou 144.1 mg/kg de poids corporel/jour en considérant un volume respiratoire par minute de 0.24 L/min (14.4 L/h) et une poids moyen des rats de 250g/rat.

Dose descriptor:

LOEL

Effect level:

300 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Poids corporel, modifications mineures de l'hématologie, analyse de l'urine et histopathologie; effets tous réversibles après 4 semaines

Remarks on result:

other: LOEL équivalente à 1217 mg/m3 ou 432.3 mg/kg de poids corporel/jour en considérant un volume respiratoire par minute de 0.24 L/min (14.4 L/h) et une poids moyen des rats de 250g/rat.

Dose descriptor:

LOAEC

Effect level:

650 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Consommation alimentaire, hématologie, analyses urinaires, histopathologie, pathologie grossière

Remarks on result:

other: LOAEC équivalente à 2711 mg/m3 ou 936.7 mg/kg de poids corporel/jour en considérant un volume respiratoire par minute de 0.24 L/min (14.4 L/h) et une poids moyen des rats de 250g/rat.

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

Les observations les plus remarquables de cette étude sont les lésions du cerveau et du thymus chez les animaux morts par inhalation après exposition à 650 ppm de 2,4-pentanedione. Parce que ces lésions dégénératives n'ont pas été observées chez les rats mâles exposés à 650 ppm pendant 14 semaines, les décès ont été attribués à leur développement. Cependant, la moitié des survivants du groupe à 650 ppm présentaient une gliose ou une malacie dans les noyaux vestibulaires du cerveau et les corps striés. Ces lésions du système nerveux central étaient accompagnées d'anomalies neurocomportementales.
Chaque rat exposé au 2,4-pentanedione présentant une anomalie au cours du test de dépistage Irwin modifié a ensuite été trouvé avoir des lésions cérébrales. En général, l'inverse de cette déclaration était vrai; les exceptions étant deux mâles exposés à 650 ppm qui ont eu des réponses normales durant le test Irwin mais en présence de malacia cérébral.
De plus, plusieurs femelles exposées à 650 ppm présentaient une dégénérescence aiguë des noyaux et des corps striés vestibulaires, mais elles sont décédées avant quie le test de Irwin puisse être conduit. Puisque les résultats des tests de microscopie électronique dans les préparations de nerf sciatique étaient négatifs, les effets neurotoxiques du 2,4-pentanedione semblent être centraux et non périphériques.
Une explication de la différence de mortalité entre les sexes (30% contre 100% pour les mâles et les femelles, respectivement, du groupe d'exposition à 650 ppm) n'est pas connue. La différence entre les sexes peut être liée aux concentrations de thiamine cérébrale, d'acide folique et / ou de pyridoxine étant donné qu'un mécanisme proposé de toxicité du 2,4-pentanedione est l'inactivation des vitamines B ou de leurs coenzymes.
Le profil concentration-réponse pour les expositions répétées au 2,4-pentanedione est très prononcé. Une concentration de 300 ppm, soit environ la moitié de la concentration qui apparait comme létale pour la majorité des rats exposés, n'a pas causé d'anomalies cliniques ni de lésions tissulaires histologiques.
En fait, seules des modifications mineures du poids corporel et de la pathologie clinique ont été observées chez des rats exposés à 300 pppm de 2,4-pentanedione et ces altérations sont apparues comme réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Une métaplasie squameuse légère dans la muqueuse nasale a été observée chez les rats exposés à 650 ppm de 2,4-pentanedione. Peut-être que l'inflammation dans la muqueuse nasale est une réponse transitoire à des concentrations de 2,4-pentanedione de 200 ppm et plus. Les rats exposés à 100 ppm de 2,4-pentanedione pendant 14 semaines n'ont montré aucun signe d'irritation ou de toxicité. En conclusion, les résultats de cette étude indique un niveau d'effet non observable chez les rats de 100 ppm (équivalent à 417 mg/m3) de vapeur de 2,4-pentanedione.

Executive summary:

Quatre groupes comprenant chacun 20 rats Fischer 344 mâles et 20 femelles ont été exposés six heures par jour, cinq jours par semaine, pendant 14 semaines à des vapeurs de 2,4-pentanedione à des concentrations de 0 (témoin), 100, 300 ou 650. ppm correspondant à 0, 417, 1277 et 2711 mg/m3. La moitié des animaux ont été maintenus pendant 4 semaines supplémentaires afin de déterminer la réversibilité des effets toxiques observés. Les critères de toxicité étaient les suivants: observations cliniques incluant les signes neurocomportementaux, le poids corporel, la consommation d'aliments et d'eau, l'hématologie, la chimie sérique, l'analyse d'urine, le poids des organes (foie, poumons, cerveau, cœur, thymus, reins et testicules); et ophtalmologiques, évaluations macroscopiques et microscopiques. Dix mâles supplémentaires ont été ajoutés au groupe témoin et à la dose élevée pour la perfusion de glutaraldéhyde et l'élimination du nerf sciatique pour examen par microscopie électronique à transmission.

Les observations les plus remarquables de cette étude sont les lésions du cerveau et du thymus chez les animaux morts par inhalation après exposition à 650 ppm de 2,4-pentanedione. Parce que ces lésions dégénératives n'ont pas été observées chez les rats mâles exposés à 650 ppm pendant 14 semaines, les décès ont été attribués à leur développement. Cependant, la moitié des survivants du groupe à 650 ppm présentaient une gliose ou une malacie dans les noyaux vestibulaires du cerveau et les corps striés. Ces lésions du système nerveux central étaient accompagnées d'anomalies neurocomportementales.

Chaque rat exposé au 2,4-pentanedione présentant une anomalie au cours du test de dépistage Irwin modifié a ensuite été trouvé avoir des lésions cérébrales. En général, l'inverse de cette déclaration était vrai; les exceptions étant deux mâles exposés à 650 ppm  qui ont eu des réponses normales durant le test Irwin mais en présence de malacia cérébral.

De plus, plusieurs femelles exposées à 650 ppm présentaient une dégénérescence aiguë des noyaux et des corps striés vestibulaires, mais elles sont décédées avant quie le test de Irwin puisse être conduit. Puisque les résultats des tests de microscopie électronique dans les préparations de nerf sciatique étaient négatifs, les effets neurotoxiques du 2,4-pentanedione semblent être centraux et non périphériques.

Une explication de la différence de mortalité entre les sexes (30% contre 100% pour les mâles et les femelles, respectivement, du groupe d'exposition à 650 ppm) n'est pas connue. La différence entre les sexes peut être liée aux concentrations de thiamine cérébrale, d'acide folique et / ou de pyridoxine étant donné qu'un mécanisme proposé de toxicité du 2,4-pentanedione est l'inactivation des vitamines B ou de leurs coenzymes.

Le profil concentration-réponse pour les expositions répétées au 2,4-pentanedione est très prononcé. Une concentration de 300 ppm, soit environ la moitié de la concentration qui apparait comme létale pour la majorité des rats exposés, n'a pas causé d'anomalies cliniques ni de lésions tissulaires histologiques.

En fait, seules des modifications mineures du poids corporel et de la pathologie clinique ont été observées chez des rats exposés à 300 pppm de 2,4-pentanedione et ces altérations sont apparues comme réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Une métaplasie squameuse légère dans la muqueuse nasale a été observée chez les rats exposés à 650 ppm de 2,4-pentanedione. Peut-être que l'inflammation dans la muqueuse nasale est une réponse transitoire à des concentrations de 2,4-pentanedione de 200 ppm et plus. Les rats exposés à 100 ppm de 2,4-pentanedione pendant 14 semaines n'ont montré aucun signe d'irritation ou de toxicité. En conclusion, les résultats de cette étude indique un niveau d'effet non observable chez les rats de 100 ppm (équivalent à 417 mg/m3) de vapeur de 2,4-pentanedione.

Reference 4

Endpoint:

repeated dose toxicity: inhalation, other

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

supporting study

Study period:

Jusqu'à 1986

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Voir section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

- 4 groupes d'animaux comprenant chacun 10 rats Fischer F-344 mâles et 10 femelles (COBS CDF F-344 / CrlBR; âge au début de l'étude: 51 jours) ont été exposés (corps entier) 6 heures par jour / 5 jours par semaine, pendant 9 jours à des vapeurs de 2,4-pentanedione (période d'exposition de 9 jours interrompue par une période de non-exposition de deux jours après le jour d'exposition 5)
- Concentration de 2,4-pentanedione dans la chambre d'exposition (concentrations nominales de 0, 200, 400 et 800 ppm correspondant aux concentrations moyennes réelles de 0, 197, 418 et 805 ppm, respectivement) mesurées toutes les 33 minutes pendant l'exposition
- paramètres cliniques (tous les jours avant, pendant et après l'exposition) et hématologiques (au sacrifice) déterminés
- poids corporels et poids des organes (foie, cœur, cerveau, poumons, thymus, reins, testicules) mesurés
- autopsie sur chaque rat
- histopathologie sur les animaux exposés à la plus forte dose et les animaux témoins seulement
- examen histopathologique des cornets nasaux des animaux de tous les groupes d'exposition.

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance: 2,4-Pentanedione
- Etat physique: liquide
- Stabilité dans les conditions de tes: stable

Species:

rat

Strain:

Fischer 344

Details on species / strain selection:

Aucun

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les test:
- Source: Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Kingston, NY, USA).
- Age au début de l'étud: 36 - 38 jours
- Période de jeûne avant l'étude: non communiqué
- Cage: 1 ou 2 animaux par cage
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau:ad libitum
- Période d'acclimatation: 5 jours

Conditions environementales:
- Température: 69-74 °F
- Humidité (%): 13-63%
- Renouvellement de l'air (par heure): aprroximativement 14
- Photopériode (heures d'obscurité/heures de lumière): 12/12

Route of administration:

inhalation: vapour

Type of inhalation exposure:

whole body

Vehicle:

other: non modifié

Remarks on MMAD:

MMAD et GSD non communiqués

Details on inhalation exposure:

Le 2,4-pentanedione liquide a été dosé à partir d'une pompe à piston dans un évaporateur en verre chauffé. La température dans l'évaporateur a été maintenue au niveau le plus bas possible pour vaporiser le liquide. La vapeur résultante a été transportée dans la chambre par un courant d'air à contre-courant qui est entré dans le fond de l'évaporateur.

Analytical verification of doses or concentrations:

yes

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Analyse par chromatographie en phase gazeuse des concentrations environ 2 fois par heure (toutes les 33 minutes).
Les concentrations étaient de 805 (± 15.2) ppm, 418 (± 4.2) ppm, 197 (± 2.1) ppm.
Aucune substance d'essai dans la chambre de contrôle

Duration of treatment / exposure:

5 jours + 4 jours avec une période de non-exposition de 2 jours entre (exposition totale de 9 jours)

Frequency of treatment:

6 heures par jour, 5 jours par semaine

Dose / conc.:

0 ppm

Remarks:

Contrôle négatif

Dose / conc.:

197 ppm

Remarks:

Mesure analytique correspondant à 834 mg/m3

Dose / conc.:

418 ppm

Remarks:

Mesure analytique correspondant à 1668 mg/m3

Dose / conc.:

805 ppm

Remarks:

mesure analytique correspondant à 3336 mg/m3

No. of animals per sex per dose:

10

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

Période post-exposition: 1 jour
- Justification de la sélection des doses: rapports préliminaires aigus
- Justification de l'assignation des animaux (si elle n'est pas aléatoire): aléatoire
- Période de récupération post-exposition dans les groupes satellites: non

Positive control:

Pas applicable

Observations and examinations performed and frequency:

Observations des cages: oui, tous les jours

Observations cliniques détaillées: oui

Poids corporel: oui

Consommation de nourriture:
- consommation alimentaire pour chaque animal déterminée et consommation journalière moyenne calculée en g de nourriture / kg de poids corporel / jour: non

Efficacité alimentaire:
- gain en kg / consommation de nourriture en kg par unité de temps x 100 calculé en tant que moyenne pondérée dans le temps à partir des données de consommation et de gain de poids corporel: non

Consommation d'eau: non

Examen ophtalmologique: non

Hématologie: oui
- Fréquence de collecte ue sang: après sacrifice
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: oui méthoxyflurane
- Animaux à jeun: pas de données
- Nombre d'animaux testés: tous

Chimie clinique: oui
- Fréquence de collecte ue sang: après sacrifice
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: oui méthoxyflurane
- Nombre d'animaux testés: tous

Analyse d’urine: non


examen neurocomportemental: oui

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui
Analyse histopathologique: oui

Other examinations:

Aucune

Statistics:

Les résultats des variables continues quantitatives (telles que les changements de poids corporel) ont été comparés entre les groupes de concentration et le groupe témoin en utilisant une analyse de variance (ANOVA). L'homogénéité de variance de Bartlett et les tests multiéchelles de Duncan ont aussi été utilisés. Ce dernier a été utilisé pour déterminer quels groupes d'exposition différaient du groupe témoin, lorsque F à partir de l'analyse de la variance était significative. Si le test de Bartlett indiquait des variances hétérogènes, tous les groupes ont été comparés par une ANOVA pour des variances inégales, suivies si nécessaire par des tests t. Les probabilités corrigées de Bonferroni ont été utilisées pour les comparaisons de tests t. La limite bilatérale fiduciale de 0,05 a été utilisée comme niveau de signification critique pour toutes les comparaisons.

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not examined

Ophthalmological findings:

not examined

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

not specified

Urinalysis findings:

not specified

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not specified

Gross pathological findings:

no effects observed

Neuropathological findings:

not specified

Histopathological findings: non-neoplastic:

effects observed, treatment-related

Histopathological findings: neoplastic:

no effects observed

Other effects:

not examined

Details on results:

Mortalité: Aucun animal n'est mort.

Observation clinique: Des signes cliniques d'irritation (fermeture partielle des paupières, humidité périoculaire et cutanée) ont été observés chez quelques femelles du groupe d'animaux exposés à 805 ppm; aucun signe clinique lié à l'exposition à la 2,4-pentanedione n'a été observé dans les autres groupes d'exposition.

Poids corporels: des pertes transitoires de poids corporel ont été observées au cours de la première semaine d'exposition chez les mâles et les femelles du groupe d'animaux exposés à 805 ppm; un gain de poids corporel significativement réduit chez les deux sexes du groupe d'animaux exposés à 805 ppm et chez les rats mâles du goupe d'animaux exposés à 418 ppm tout au long de l'étude; aucune modification du poids corporel n'a été observé chez les animaux esposés à 197 ppm de 2,4 pentanedione.

Poids des organes: En raison de la perte de poids corporel dans le groupe d'animaux exposés à 805 ppm, les poids absolus des organes du cerveau, du foie, des reins et des poumons/bronches ont baissés. Les poids relatifs de ces organes étaient inférieurs ou supérieurs aux valeurs observées chez les animaux témoins. Le poids absolu et relatif du thymus chez les mâles et les femelles exposés à 805 ppm a diminué ( 15%, statistiquement significatif). De plus, le poids relatif du thymus chez les mâles du groupe recevant la dose de 418 ppm a diminué, mais cette diminution n'était statistiquement pas significatif (11% de diminution). Aucune différence dans le poids des organes dans le groupe d'animaux exposés à 197 ppm n'a été observé.

Hématologie: à la dose de 805 ppm une leucocytose significative a été observée chez les deux sexes ainsi qu'une augmentation statistiquement significative du nombre de lymphocytes chez les rats mâles et une augmentation significative de la concentration moyenne d'hémoglobine corpusculaire et de l'hémoglobine corpusculaire moyenne chez les rats mâles mais se situant dans la fourchette des valeurs témoins historiques. Selon les auteurs de l'étude, ces altérations ne sont pas considérées comme significatives sur le plan toxicologique, car elles n'ont aucun effet sur le nombre de globules rouges ou sur la concentration d'hémoglobine. Aucune modification des paramètres hématologiques n'a été observée chez les animaux des groupes exposé aux 2 plus faibles dose de 2,4-pentanedione.

Histopathologie: Aucune lésion macroscopique liée au traitement n'a été observée

Inflammation liée à l'exposition de la muqueuse nasale, considérée comme une zone de congestion multifocale.

Vacuolisation épithéliale et une infiltration lymphocytaire ou neutophile de la sous-muqueuse chez tous les rats exposés

Nécrose de la muqueuse nasale fréquemment chez les rats exposé à la dose de 805 ppm, occasionnellement chez les animaux exposés à 418 ppm et absente à la dose de 197 ppm.

Laryngite légère chez 2 rats mâles du groupe d'animaux exposés à 805 ppm. Aucune lésion observable dans les voies respiratoires inférieures (trachée et poumon).

La signification biologique de la vacuolisation légère du tronc cérébral chez deux mâles du groupe d'animaux exposés à 805 ppm discutée par les auteurs de l'étude n'est pas connue.

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

197 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: effets globaux

Remarks on result:

other: NOAEl équivalente à 864 mg/m3 de 2,4pentanedione et 288.2 mg/kg de poids corporel/jour en considérant un volume respiratoire par minute de 0.24 L/min (14.4 L/h) et une poids moyen des rats de 250g/rat.

Dose descriptor:

LOAEL

Effect level:

418 ppm

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Poids corporel, hématologie, poids des organes et histopathologie

Remarks on result:

other: LOAEL équivalente à 1668 mg/m3 et 576 mg/kg de poids corporel/jour en considérant un volume respiratoire par minute de 0.24 L/min (14.4 L/h) et une poids moyen des rats de 250g/rat.

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

Les résultats de cette étude indique un niveau d'effet nocif non observable (NOAEL) chez les rats de 197 ppm (équivalente à 864 mg/m3) de vapeur de 2,4-pentanedione après une exposition avec doses répétées de 9 jours ainsi qu'une LOAEL de 418 ppm (équivalente à 1668 mg/m3).

Executive summary:

La toxicité avec doses répétées par inhalation de la 2,4-pentanedione a été évaluée chez des rats exposés sur une période de 9 jours. Quatre groupes comprenant chacun 10 rats Fischer F-344 mâles et 10 femelles ont été exposés (corps entier) 6 heures par jour / 5 jours par semaine, pendant 9 jours à des vapeurs de 2,4-pentanedione (période d'exposition de 9 jours interrompue par une période de non-exposition de deux jours après le jour d'exposition 5). Les concentration de 2,4-pentanedione dans la chambre d'exposition (concentrations nominales de 0, 200, 400 et 800 ppm correspondant aux concentrations moyennes réelles de 0, 197, 418 et 805 ppm, respectivement) ont été mesurées toutes les 33 minutes pendant l'exposition. Ces concentrations correspondaient aussi à 0, 834, 1668 et 3336 mg de 2,4 -pentanedione/m3. Des paramètres cliniques (tous les jours avant, pendant et après l'exposition) et hématologiques (au moment de l'euthanasie des animaux) ont été déterminés. Les poids corporels ainsi que les poids des organes (foie, cœur, cerveau, poumons, thymus, reins, testicules) ont aussi été mesurés. Une autopsie a été pratiquée sur chaque rat et une analyse histopathologique a été menée sur les animaux exposé à la plus forte dose et les animaux témoins seulement. En outre un examen histopathologique des cornets nasaux a été entrepris dans tous les groupes d'expsosition.

Aucun animal n'est mort. Des signes cliniques d'irritation (fermeture partielle de la paupière, humidité périoculaire et périorale) ont été observés chez quelques femelles du groupe exposé à 805 ppm. Aucun signe clinique lié à l'exposition n'a été observé dans les autres groupes. Une perte de poids transitoire a été observée au cours de la première semaine d'exposition chez les mâles et les femelles du groupe d'animaux exposés à 805 ppm. Un gain de poids corporel significativement réduit a été observé chez les animaux des deux sexes appartenant au groupe ayant recu la dose de 805 ppm et chez les rats mâles exposés à 418 ppm tout au long de l'étude. Aucune modification du poids corporel n'a été observée dans les groupes d'animaux exposés à 197 ppm. En raison de la perte de poids corporel dans le groupe d'animaux exposés à 805 ppm, les poids absolus des organes du cerveau, du foie, des reins et des poumons/bronches ont baissés. Les poids relatifs de ces organes étaient inférieurs ou supérieurs aux valeurs observées chez les témoins. Après exposition à 805 ppm, une leucocytose significative a été observée chez les deux sexes. Une augmentation significative du nombre de lymphocytes a été observée chez les rats mâles du groupe ayant été exposés à la dose la plus élevée de 2,4 -pentanedione. Une augmentation significative de la concentration moyenne d'hémoglobine corpusculaire et de l'hémoglobine corpusculaire moyenne a aussi été relevée chez les rats mâles mais se situait dans la fourchette des valeurs témoins historiques. Selon les auteurs de l'étude, ces altérations n'ont pas à être considérées comme significatives sur le plan toxicologique, car il n'y avait aucun effet sur le nombre de globules rouges ou sur la concentration en hémoglobine. Aucune modification des paramètres hématologiques n'a été observée chez les animaux des groupes exposé aux 2 plus faibles doses. Aucune lésion observable dans les voies respiratoires inférieures (trachée et poumon) n'a été notée.

Les résultats de cette étude indique un niveau d'effet nocif non observable (NOAEL) chez les rats de 197 ppm (équivalente à 864 mg/m3) de vapeur de 2,4-pentanedione après une exposition avec doses répétées de 9 jours ainsi qu'une LOAEL de 418 ppm (équivalente à 1668 mg/m3).

Endpoint conclusion

Endpoint conclusion:

adverse effect observed

Dose descriptor:

LOAEC

8.85 mg/m³

Study duration:

subchronic

Species:

rabbit

Quality of whole database:

Les études utilisées pour la détermination de ce descripteur de dose pour la substance à enregistrer à partir des données sur la toxicité de ses deux parties (organique et inorganique) sont d'une fiabilité acceptable (Klimisch 2).

Organ:

not specified

Repeated dose toxicity: inhalation - local effects

Endpoint conclusion

Endpoint conclusion:

no study available

Repeated dose toxicity: dermal - systemic effects

Link to relevant study records

Reference

Reference 1

Endpoint:

repeated dose toxicity: dermal, other

Type of information:

read-across from supporting substance (structural analogue or surrogate)

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 2001

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Justification for type of information:

Compte-tenu de sa solubilité dans l’eau d’environ 2.0 g/L, la substance à enregistrer: acétylacétonate de fer (substance cible) se dissocie presque entièrement en espèces chargées (les deux substances sources): les anions organiques d’acétylacétone (aussi appelé 2,4-pentanedione) et les cations métalliques de fer trivalents (Fe3+). La méthode d’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer peut donc être basée sur une approche par références croisées (« Read across »), en considérant la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la partie organique et de la partie inorganique séparément dans un premier temps, et en conjonction par la suite pour l’évaluation finale.

Les données existantes sur la toxicité avec doses répétées par voie cutanée des deux parties de la substance à enregistrer indiquent une NOEAL de 244 mg/kg de poids corporel/jour chez des lapins exposés par occlusion pendant 9 jours (Ballantyne & Cawley 2001) alors qu’aucune données ne sont disponibles en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par voie cutanée pour le Fer. Pour l’évaluation de la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer, seule la toxicité de sa partie organique (2,4-pentanedione) a donc été prise en compte. Les indicateurs toxicologiques (NOEAL) de la substance à enregistrer ont ensuite été recalculés en utilisant un facteur de conversion qui tient compte de la contribution en masse de la partie organique de la substance à enregistrer par rapport à sa masse totale. Le calcul de ce facteur de conversion se base sur la comparaison de la masse moléculaire (MM) de la 2,4-pentanedione et de l’acétylacétonate de fer et prend en compte la structure moléculaire des 2 molécules. La 2,4-pentanedione (C5H8O2) a une MM de 100.12 g/mole et l’acétylacétonate de fer (Fe(C5H7O2)3) a une MM de 353.17 g/mole. Compte-tenu de la structure moléculaire des 2 substances, le facteur de conversion a été calculé de la manière suivante : 353.17/(100.12 x 3) = 1.18. Il a donc ensuite été appliqué aux données toxicologiques existantes pour la 2,4-pentanedione pour dériver les données écotoxicologiques de la substance à enregistrer. Ceci permet donc de calculer une NOEAL de 287 mg/kg de poids corporel/jour en ce qui concerne la toxicité avec doses répétées par voie cutanée de la substance à enregistrer : l’acétylacétonate de Fer.

Reason / purpose for cross-reference:

read-across source

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Voir section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

Des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont été traités par une application cutanée occluse de 6 heures avec de la 2,4-pentanedione non dilué à des volumes corresponant à des doses de 0.25, 1.0 et 1.5 ml/kg de poids corporel (correspondant à des doses de 244, 975 et 1463 mg/kg de poids corporel. Les animaux du groupe témoin ont reçu des applications occluses d'eau filtrée Milli-Q d'un volume de 1.5 ml/kg de poids corporel. La substance d'essai ou de contrôle a été appliquée sur la surface dorsale rasée des lapins. 12 animaux/sexe/groupe ont été utilisés pour les groupes témoins et pour les animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel, 6 animaux/sexe/groupe pour les animaux exposés aux doses de 144 et 975 mg/kg de poids corporel. L'étude initiale incluait une exposition pendant 5 jours la première semaine et 4 jours la deuxième semaine. 6 autres animaux/sexe/ groupe chez les témoins et le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée ont été utilisés pendant une période de récupération de 4 semaines. En raison de la mortalité et des signes de toxicité observés dans les groupes d'animaux recevant les 2 doses de 2,4 pentanedione les plus élevées, l'expérience a été arrêtée pour ces 2 groupes d'animaux après le jour 4. 3 mâles et 2 femelles survivants du groupe d'animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel ont été euthanasiés le jour 4 et 4 mâles et 3 femelles ont été maintenues sans exposition à la substance testée jusqu'au jour 12. Les lapins du groupe d'animaux recevant la dose 244 mg/kg de poids corporel ont continué à recevoir un total de 9 doses (5 la première semaine, 4 la seconde). Au 12e jour, 6 lapins par sexe du groupe témoin ont été retirés de l'étude puisqu'ils n'étaient pas requis pour l'usage auquel ils étaient destinés en tant que groupe de récupération. Tous les autres lapins survivants ont été euthanasiés au jour 12. Seulement 3 lapins par sexe du groupe témoin ont été soumis à une nécropsie et à une étude histopathologique. Les indicateurs de toxicité comprenaient des observations sur les signes cliniques, y compris l'irritation cutanée, la consommation alimentaire, la consommation d'eau, le poids corporell, le poids des organes, la pathologie macroscopique et l'histopathologie.

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance testée: 2,4-Pentanedione
- Etat physique: liquide
- Stabilité dans les conditions de test: stable

Species:

rabbit

Strain:

New Zealand White

Details on species / strain selection:

Non communiqué

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les tests:
- Source: HPR Inc denver, PA, USA
- Âge à l'initiation de l'étude: 15 à 18 jours
- Poids à l'initiation de l'étude: 2.5 à 3 kg
- Période de jeûne avant l'étude: non rapporté
- Cage: 1 individu par cage
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau: ad libitum
- Période d'acclimatation: 2 semaines


Conditions de test:
- Température: 61 - 70 ° F
- Humidité (%): 40 - 60%
- Changements d'air (par heure): non rapporté
- Photopériode (heures d'obscurité / heures de lumière): 12/12

Type of coverage:

semiocclusive

Vehicle:

unchanged (no vehicle)

Details on exposure:

Site de test:
- Zone d'exposition: 4 x 4 pouces
- Type d'emballage si utilisé: veste en lycra / spandex
- Intervalles de temps pour copeaux ou clipplings: écrêtage


Enlèvement de la substance d'essai:
- Lavage (si effectué): non applicable


Substance:
- Quantité (s) appliquée (s) (volume ou poids à l'unité): 0.25, 1.0, 1.5 ml / kg


Utilisation de dispositifs de retenue pour prévenir l'ingestion: oui

Analytical verification of doses or concentrations:

no

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Pas applicable

Duration of treatment / exposure:

9 jours

Frequency of treatment:

5 jours sur 7 la première semaine, 4 jours sur 7 la deuxième semaine

Remarks:

- Doses utilisées dans l'étude sur la 2,4-pentanedione: 0, 244, 975 et 1463 mg/kg de poids corporel/jour

No. of animals per sex per dose:

6 animaux par groupe pour les doses 244 et 975 mg/kg de poids corporel/jour
12 animaux par groupe pour les témoins (contrôle négatif) et la dose 1463 mg/kg de poids corporel/jour

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

Période post-exposition: période de récupération de 4 semaines
- Justification de la sélection de dose: prétests
- Justification de l'assignation des animaux (si elle n'est pas aléatoire): aléatoire
- Période de récupération post-exposition dans les groupes satellites: 4 semaines (la moitié du groupe témoin)

Positive control:

Oui: substance utilisée: eau distillée

Observations and examinations performed and frequency:

Observations des cages: oui
- Fréquence: deux fois par jour

Observations cliniques détaillées: oui

Irritation dermique (si étude cutanée): oui

Poids corporel: oui

Consommation d'eau: non

Examen ophtalmologique: non

Hématologie: oui
- Frèquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: pas de données
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Chimie clinique: oui
- Fréquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Analyse urinaire: oui
- Fréquence de collecte d'urine: jour 4 et jour 12
- Cages de métabolisme utilisées pour la collecte d'urine: non
- Animaux à jeun: non


Examen neurocomportemental: non

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui
Analyse histopathologique: oui

Other examinations:

Aucune

Statistics:

Les résultats des variables continues quantitatives (telles que les changements de poids corporel) ont été comparés entre les groupes de traitement et le groupe de contrôle en utilisant une analyse de variance (ANOVA) et des tests t. Le test t a été utilisé lorsque la valeur F de l'ANOVA était significative. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances similaires et que l'ANOVA était significative, un test t combiné a été utilisé pour les comparaisons par paires. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances hétérogènes, tous les groupes ont été comparés par une ANOVA pour des variances inégales, suivies, si nécessaire, d'une analyse distincte.

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Dermal irritation:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not examined

Ophthalmological findings:

not examined

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

no effects observed

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Neuropathological findings:

not examined

Histopathological findings: non-neoplastic:

no effects observed

Histopathological findings: neoplastic:

no effects observed

Other effects:

not examined

Details on results:

Se référer aux résultats et observations obtenues avec les tests conduits avec la 2,4-pentanedione (partie organique de la substance à enregistrer.

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

287 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Effets globaux

Remarks on result:

other: La NOAEL a été estimée selon une approche par références croisées

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

La substance à enregistrer (Acétylacétonate de fer) montre une dose sans effet nocif observé (NOAEL) après exposition avec doses répétées par voie cutanée pour les lapins de 287 mg/kg de poids corporel/jour selon la méthode par référence croisée suivie.

Executive summary:

La toxicité avec doses répétées par voie cutanée de l'acétylacétonate de fer (substance à enregistrer et substance cible) a été évaluée suivant une approche parréférences croisées("read-across") issues des données d'un test de toxicité avec doses répétées par voie cutanée envers des lapins pour l'acétylacétone (substance source 1: partie organique de la substance à enregistrer) alors qu'aucun test de toxicité avec doses répétées par voie cutanée n'est disponible pour le fer trivalent Fe3+ (substance source 2: partie inorganique de la substance à enregistrer). Cette approche permet de calculer une dose sans effet nocif observé (LOAEC) de 287 mg/kg de poids corporel/jour envers les lapins pour l'acétylacétonatede fer.

Reference 2

Endpoint:

repeated dose toxicity: dermal, other

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 2001

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Voir section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

Des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont été traités par une application cutanée occluse de 6 heures avec de la 2,4-pentanedione non dilué à des volumes corresponant à des doses de 0.25, 1.0 et 1.5 ml/kg de poids corporel (correspondant à des doses de 244, 975 et 1463 mg/kg de poids corporel. Les animaux du groupe témoin ont reçu des applications occluses d'eau filtrée Milli-Q d'un volume de 1.5 ml/kg de poids corporel. La substance d'essai ou de contrôle a été appliquée sur la surface dorsale rasée des lapins. 12 animaux/sexe/groupe ont été utilisés pour les groupes témoins et pour les animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel, 6 animaux/sexe/groupe pour les animaux exposés aux doses de 144 et 975 mg/kg de poids corporel. L'étude initiale incluait une exposition pendant 5 jours la première semaine et 4 jours la deuxième semaine. 6 autres animaux/sexe/ groupe chez les témoins et le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée ont été utilisés pendant une période de récupération de 4 semaines. En raison de la mortalité et des signes de toxicité observés dans les groupes d'animaux recevant les 2 doses de 2,4 pentanedione les plus élevées, l'expérience a été arrêtée pour ces 2 groupes d'animaux après le jour 4. 3 mâles et 2 femelles survivants du groupe d'animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel ont été euthanasiés le jour 4 et 4 mâles et 3 femelles ont été maintenues sans exposition à la substance testée jusqu'au jour 12. Les lapins du groupe d'animaux recevant la dose 244 mg/kg de poids corporel ont continué à recevoir un total de 9 doses (5 la première semaine, 4 la seconde). Au 12e jour, 6 lapins par sexe du groupe témoin ont été retirés de l'étude puisqu'ils n'étaient pas requis pour l'usage auquel ils étaient destinés en tant que groupe de récupération. Tous les autres lapins survivants ont été euthanasiés au jour 12. Seulement 3 lapins par sexe du groupe témoin ont été soumis à une nécropsie et à une étude histopathologique. Les indicateurs de toxicité comprenaient des observations sur les signes cliniques, y compris l'irritation cutanée, la consommation alimentaire, la consommation d'eau, le poids corporell, le poids des organes, la pathologie macroscopique et l'histopathologie.

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance testée: 2,4-Pentanedione
- Etat physique: liquide
- Stabilité dans les conditions de test: stable

Species:

rabbit

Strain:

New Zealand White

Details on species / strain selection:

Non communiqué

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les tests:
- Source: HPR Inc denver, PA, USA
- Âge à l'initiation de l'étude: 15 à 18 jours
- Poids à l'initiation de l'étude: 2.5 à 3 kg
- Période de jeûne avant l'étude: non rapporté
- Cage: 1 individu par cage
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau: ad libitum
- Période d'acclimatation: 2 semaines


Conditions de test:
- Température: 61 - 70 ° F
- Humidité (%): 40 - 60%
- Changements d'air (par heure): non rapporté
- Photopériode (heures d'obscurité / heures de lumière): 12/12

Type of coverage:

semiocclusive

Vehicle:

unchanged (no vehicle)

Details on exposure:

Site de test:
- Zone d'exposition: 4 x 4 pouces
- Type d'emballage si utilisé: veste en lycra / spandex
- Intervalles de temps pour copeaux ou clipplings: écrêtage


Enlèvement de la substance d'essai:
- Lavage (si effectué): non applicable


Substance:
- Quantité (s) appliquée (s) (volume ou poids à l'unité): 0.25, 1.0, 1.5 ml / kg


Utilisation de dispositifs de retenue pour prévenir l'ingestion: oui

Analytical verification of doses or concentrations:

no

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Pas applicable

Duration of treatment / exposure:

9 jours

Frequency of treatment:

5 jours sur 7 la première semaine, 4 jours sur 7 la deuxième semaine

Dose / conc.:

0 mg/kg bw/day (nominal)

Remarks:

Contrôles négatifs contenant seulement de l'eau distillée

Dose / conc.:

244 mg/kg bw/day (nominal)

Dose / conc.:

975 mg/kg bw/day (nominal)

Dose / conc.:

1 463 mg/kg bw/day (nominal)

No. of animals per sex per dose:

6 animaux par groupe pour les doses 244 et 975 mg/kg de poids corporel/jour
12 animaux par groupe pour les témoins (contrôle négatif) et la dose 1463 mg/kg de poids corporel/jour

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

Période post-exposition: période de récupération de 4 semaines
- Justification de la sélection de dose: prétests
- Justification de l'assignation des animaux (si elle n'est pas aléatoire): aléatoire
- Période de récupération post-exposition dans les groupes satellites: 4 semaines (la moitié du groupe témoin)

Positive control:

Oui: substance utilisée: eau distillée

Observations and examinations performed and frequency:

Observations des cages: oui
- Fréquence: deux fois par jour

Observations cliniques détaillées: oui

Irritation dermique (si étude cutanée): oui

Poids corporel: oui

Consommation d'eau: non

Examen ophtalmologique: non

Hématologie: oui
- Frèquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: pas de données
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Chimie clinique: oui
- Fréquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Analyse urinaire: oui
- Fréquence de collecte d'urine: jour 4 et jour 12
- Cages de métabolisme utilisées pour la collecte d'urine: non
- Animaux à jeun: non


Examen neurocomportemental: non

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui
Analyse histopathologique: oui

Other examinations:

Aucune

Statistics:

Les résultats des variables continues quantitatives (telles que les changements de poids corporel) ont été comparés entre les groupes de traitement et le groupe de contrôle en utilisant une analyse de variance (ANOVA) et des tests t. Le test t a été utilisé lorsque la valeur F de l'ANOVA était significative. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances similaires et que l'ANOVA était significative, un test t combiné a été utilisé pour les comparaisons par paires. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances hétérogènes, tous les groupes ont été comparés par une ANOVA pour des variances inégales, suivies, si nécessaire, d'une analyse distincte.

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Dermal irritation:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not examined

Ophthalmological findings:

not examined

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

no effects observed

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Neuropathological findings:

not examined

Histopathological findings: non-neoplastic:

no effects observed

Histopathological findings: neoplastic:

no effects observed

Other effects:

not examined

Details on results:

L'administration cutanée avec occlusion de lapins avec de la 2,4-pentanedione pendant 3 ou 4 jours a entraîné la mort de 5 mâles sur 12 et de 7 femelles sur 12 dans le groupe d'animaux exposés à 1.5 ml/kg (correspondant à 1463 mg/kg de pois corporel) et 1 mâle sur 6 et 3 femelles sur 6 dans le groupe d'animuax exposés à 1.0 ml/kg (équivalent à 975 mg/kg de poids corporel). Une irritation de la peau a été observée dans tous les groupes exposés à la 2,4-pentanedione. Le délai d'apparition et la gravité de l'irritation cutanée étaient généralement dépendants de la dose et persistants dans tous les groupes d'exposition. Les signes d'irritation cutanée comprenaient de l'érythème, œdème, desquamation/exfoliation, excoriation, fissuration, nécrose et/ou ecchymose. Dans les groupes de lapins exposés à 2 doses les plus élevées ,au cours des premiers jours de l'étude, plusieurs signes de toxicité systémique étaient évidents. De nombreux animaux de ces groupes étaient hypoactifs, non coordonnés et/ou prostrés, présentaient des tremblements, une salivation abondante, des halètements et/ou des convulsions, et certains avaient des cuticules bleues dans la région nasale suggérant une cyanose. De plus, les animaux de ces groupes ont perdu en poids corporel moyen et ont diminué leur consommation alimentaire au cours des premiers jours de l'étude. Après l'arrêt du traitement dans ces groupes d'exposition, la consommation alimentaire moyenne est revenue à des valeurs comparable à celle des témoins, puis des gains de poids corporel moyens ont été observé par rapport aux valeurs des animaux témoins. Une vocalisation excessive, une respiration lente ou assistée et/ou un écoulement péribuccal rouge ont également été observés chez certains animaux recevant la dose la plus élevée jusqu'à l'arrêt du traitement. Dans le groupe recevant la plus faible dose, il n'y a pas eu de mortalité ni de signes cliniques de toxicité systémique ou d'effets sur le poids corporel ou la consommation alimentaire. Une évaluation macroscopique et macroscopique aux jours 4 et 12 a confirmé l'irritation cutanée liée à la dose dans tous les groupes de traitement. Les lésions microscopiques comprenaient de l'acanthose, œdème sous-cutané, dermatite, hémorragie, congestion et/ou nécrose. De nombreux lapins ont été observés avec des hémorragies dans diverses sections du cerveau, y compris dans les méninges. En outre, un certain nombre de coupes de tissus cérébraux ont montré une dégénérescence neuronale, y compris dans l'hypothalamus, le cerveau moyen, le cortex piriforme, le pont et/ou l'hippocampe. Aux jours 4 et 12, le thymus ou la région thymique, la rate et/ou les ganglions lymphatiques de plusieurs animaux des deux sexes des groupes exposés aux 2 doses les plus élevées sont apparus congestionnés et/ou hémorragiques; certains animaux présentaient également une déplétion lymphoïde ou une nécrose. Cette observation, combinée à une diminution du nombre de lymphocytes et d'éosinophiles dans le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée au jour 4, a suggéré des effets possibles sur le système immunitaire. Étant donné que les animaux des groupes recevant les 2 doses les plus élevées présentaient une irritation cutanée sévère et de nombreux signes d'effets systémiques, une conclusion définitive concernant une réponse liée au traitement du système immunitaire n'est pas possible, comme l'ont indiqué les auteurs de l'étude. À l'exception des changements de pathologie clinique pouvant être liés à l'irritation de la peau, aucune différence liée à la substance n'a été rapportée chez les témoins et dans le groupe d'animaux exposés à la plus faible dose de 2,4-pentanedione. Selon les effets systémiques observés, 244 mg/kg de poids corporel/jour et 975 mg/kg de poids corporel/jour correspondent respectivement à la NOAEL et à la LOAEL dans cette étude avec doses répétées par voie cutanée.

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

244 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Effets globaux

Dose descriptor:

LOAEL

Effect level:

975 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: poids corporel, hématologie, chimie clinique, histopathologie

Critical effects observed:

not specified

Conclusions:

Dans les conditions de test utilisées, la dose sans effet nocif observale (DSENO ou NOAEL) systémique de la partie organique de la substance à enregistrer (2,4-pentanedione) est de 244 mg/kg de poids corporel/jour.

Executive summary:

Des lapins néo-zélandais blancs ont été traités par une application cutanée avec occlusion de 6 heures/jour avec de la 2,4-pentanedione non diluée à des volumes de doses de 0.25, 1.0 et 1.5 ml/kg de poids corporel pendant 9 jours correspondant à des doses de 244, 975 et 1463 mg/kg poids corporel/jour, respectivement.

Les animaux du groupe témoin ont reçu des applications avec occlusion d'eau filtrée Milli-Q d'un volume de 1.5 ml/kg de poids corporel. La substance d'essai ou l'eau ont été appliqués sur la surface dorsale rasée des lapins. Douze animaux/sexe/groupe ont été utilisés pour les groupes témoins et pour les groupes d'animaux exposés à la dose la plus élevée, 6 animaux/sexe/groupe pour les groupes d'animaux exposés aux doses 244 et 975 mg/kg de poids corporel. La conception originale de l'étude comprenait un dosage de 5 jours la première semaine et de 4 jours la deuxième semaine. 6 animaux supplémentaires chez les témoins et le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée ont été utilisés pendant une période de récupération de 4 semaines. En raison de la mortalité et des signes de toxicité observés dans les groupes recevant les 2 doses les plus élevées, l'exposition a été arrêtée pour ces groupes après le jour 4. Trois mâles survivants et deux femelles survivantes du groupe d'animaux exposös à la dose 1463 mg/kg de poids corporel ont été euthanasiés le jour 4 et 4 mâles et 3 femelles ont été maintenues sans autre exposition jusqu'au jour 12. Les lapins du groupe d'animaux exposés à la plus basse dose ont continué à recevoir un total de 9 doses (5 la première semaine, 4 la seconde). Au 12e jour, 6 lapins/sexe du groupe témoin ont été retirés de l'étude puisqu'ils n'étaient pas requis pour l'usage auquel ils étaient destinés en tant que groupe de récupération. Tous les autres lapins survivants ont été euthanasiés au jour 12. Trois lapins sexe du groupe témoin ont été soumis à une nécropsie et à une analyse histopathologique. Les indicateurs de toxicité comprenaient des observations sur les signes cliniques, y compris l'irritation cutanée, la consommation alimentaire, la consommation d'eau, le poids corporel et le poids corporel, le poids des organes, la pathologie macroscopique et l'histopathologie.

L'administration cutanée avec occlusion de lapins avec de la 2,4-pentanedione pendant 3 ou 4 jours a entraîné la mort de 5 mâles sur 12 et de 7 femelles sur 12 dans le groupe d'animaux exposés à 1.5 ml/kg (1463 mg/kg) et 1 mâle sur 6 et 3 femelles sur 6 dans le groupe d'animaux exposés à 1.0 ml/kg (975 mg/kg). Une irritation de la peau a été observée dans tous les groupes de d'exposition. Le délai d'apparition et la gravité de l'irritation cutanée étaient généralement dépendants de la dose et persistants dans tous les groupes d'exposition. Les signes d'irritation cutanée comprenaient de lérythème, œdème, desquamation /exfoliation, excoriation, fissuration, nécrose et/ou ecchymose. Dans les groupes de lapins exposés aux 2 doses les plus élevées au cours des premiers jours de l'étude, plusieurs signes de toxicité systémique étaient évidents. De nombreux animaux de ces groupes d'exposition étaient hypoactifs, non coordonnés et/ou prostrés, présentaient des tremblements, une salivation, des halètements et/ou des convulsions, et certains avaient des cuticules bleues de la région nasale suggérant une cyanose. De plus, les animaux de ces groupes ont perdu en poids corporel moyen et ont diminué leur consommation alimentaire au cours des premiers jours de l'étude. Après l'arrêt du traitement dans ces groupes d'exposition, la consommation alimentaire moyenne est revenue à des valeurs comparable à celle des témoins, puis des gains de poids corporel moyens ont été observé par rapport aux valeurs des animaux témoins. Une vocalisation excessive, une respiration lente ou assistée et/ou un écoulement péribuccal rouge ont également été observés chez certains animaux recevant la dose la plus élevée jusqu'à l'arrêt du traitement. Dans le groupe recevant la plus faible dose, il n'y a pas eu de mortalité ni de signes cliniques de toxicité systémique ou d'effets sur le poids corporel ou la consommation alimentaire. Une évaluation macroscopique et macroscopique aux jours 4 et 12 a confirmé l'irritation cutanée liée à la dose dans tous les groupes de traitement. Les lésions microscopiques comprenaient de l'acanthose, œdème sous-cutané, dermatite, hémorragie, congestion et/ou nécrose. De nombreux lapins ont été observés avec des hémorragies dans diverses sections du cerveau, y compris dans les méninges. En outre, un certain nombre de coupes de tissus cérébraux ont montré une dégénérescence neuronale, y compris dans l'hypothalamus, le cerveau moyen, le cortex piriforme, le pont et/ou l'hippocampe. Aux jours 4 et 12, le thymus ou la région thymique, la rate et/ou les ganglions lymphatiques de plusieurs animaux des deux sexes des groupes exposés aux 2 doses les plus élevées sont apparus congestionnés et/ou hémorragiques; certains animaux présentaient également une déplétion lymphoïde ou une nécrose. Cette observation, combinée à une diminution du nombre de lymphocytes et d'éosinophiles dans le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée au jour 4, a suggéré des effets possibles sur le système immunitaire. Étant donné que les animaux des groupes recevant les 2 doses les plus élevées présentaient une irritation cutanée sévère et de nombreux signes d'effets systémiques, une conclusion définitive concernant une réponse liée au traitement du système immunitaire n'est pas possible, comme l'ont indiqué les auteurs de l'étude. À l'exception des changements de pathologie clinique pouvant être liés à l'irritation de la peau, aucune différence liée à la substance n'a été rapportée chez les témoins et dans le groupe d'animaux exposés à la plus faible dose de 2,4-pentanedione

La sévérité de l'irritation cutanée, ainsi que la toxicité systémique, observées dans l'étude ont été considérées comme étant au moins partiellement liées aux conditions occlusives utilisées dans cette étude.

Selon les effets systémiques observés, 244 mg / kg de poids corporel et 975 mg / kg de poids corporel correspondent respectivement à la NOAEL et à la LOAEL de cette étude cutanée.

Endpoint conclusion

Endpoint conclusion:

adverse effect observed

Dose descriptor:

NOAEL

287 mg/kg bw/day

Study duration:

subchronic

Species:

rabbit

Quality of whole database:

Les études utilisées pour la détermination de ce descripteur de dose pour la substance à enregistrer à partir des données sur la toxicité de ses deux parties (organique et inorganique) sont d'une fiabilité acceptable (Klimisch 2).

Organ:

not specified

Repeated dose toxicity: dermal - local effects

Endpoint conclusion

Endpoint conclusion:

no study available

Justification for classification or non-classification

Toxicité avec doses répétées par voie orale:

Sur la base de l'évaluation susmentionnée du potentiel toxique de la substance à enregistrer spécifique aux organes cibles après exposition répétée par voie orale, aucune classification de la substance à enregistrer ne peut être établie,conformément au CLP (règlement (CE) n ° 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil) en tant que mise en œuvre du système UN-GHS dans l'Union Européenne.

Toxicité avec doses répétées par inhalation:

Sur la base de l'évaluation susmentionnée du potentiel toxique de la substance à enregistrer spécifique aux organes cibles après exposition répétée par inhalation, aucune classification de la substance à enregistrer ne peut être établie,conformément au CLP (règlement (CE) n ° 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil) en tant que mise en œuvre du système UN-GHS dans l'Union Européenne.

Toxicité avec doses répétées par voie cutanée:

Sur la base de l'évaluation susmentionnée du potentiel toxique de la substance à enregistrer spécifique aux organes cibles après exposition répétée par voie cutanée, aucune classification de la substance à enregistrer ne peut être établie,conformément au CLP (règlement (CE) n ° 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil) en tant que mise en œuvre du système UN-GHS dans l'Union Européenne.